1 / 68

Autoimmunitás

Autoimmunitás. Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet. Az autoimmunitás molekuláris alapja. A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B sejt receptor szerkezeteket. Közülük számosan autoantigéneket ismernek fel. A saját felismerésének lehetséges következményei.

sydnee
Download Presentation

Autoimmunitás

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

  2. Az autoimmunitás molekuláris alapja A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B sejt receptor szerkezeteket Közülük számosan autoantigéneket ismernek fel

  3. A saját felismerésének lehetséges következményei Aktív „Nem” “Felismerem, de nem reagálok” Aktív “Igen” “Felismerem és reagálok” Immuntolerancia Autoimmunitás Természetes, protektív kóros

  4. Immuntolerancia Antigénnel szembeni válaszképtelenség centrálisperifériás

  5. A saját peptid-saját MHC komplexeket nagy aviditással felismerő T sejtek elpusztulnak: negatív szelekció

  6. Centrális tolerancia kilalkulása a thymusban: negatív szelekció (apoptosis) révén a saját peptid-saját MHC-t nagy aviditással felismerő T sejtek elpusztulnak De! A gyengén vagy mérsékelten autoreaktív T sejtek kijutnak a perifériára!

  7. A szöveti antigének promiszkuus génexpressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor

  8. Az AIRE gén mutációi monogénes autoimmun megbetegedést, az APECED szindrómát okozzák (Autoimmun polyendocrinopathia candidiasissal és ectodermalis dysplasiával)

  9. Az idegen antigének nem prezentálódnak a thymusban (vér-thymus barrier), Így a nagy aviditással idegen antigéneket felismerő sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A perifériás protektív immunrepertoár gyengén vagy mérsékelten autoreaktív

  10. A perifériás tolerancia mechanizmusai tolerancia típusa mechanizmus hely a antigénszegregáció fizikai barrier pl. szem, here b anergia kostimuláció hiánya másodlagos nyirokszervek c szabályozó sejtek Treg, Breg sejtek másodlagos nyirokszervek gyulladás helye d citokinegyensúly Th2-differenciálódás másodlagos nyirokszervek gyulladásos citokin termelés csökken gyulladás helye Immunobiology, 7ed. Garland Science 2008, módosítva

  11. Antigénszegregáció immunprivilegizált helyek (szem, here, ovárium, agy) a beültetett szövet ellen csökkent immunválasz nincs konvencionális nyirokkeringésük, barrierek védik őket (pl. vér-agy gát, vér-here gát) az antigének immunoszupresszív citokinekkel keverve jutnak ki az ilyen szervekből (pl.TGF-) e szervek sejtjei FasL-ot expresszálnak, Fas expresszáló limfociták apoptózisát okozzák de fertőzés esetén szükséges hatékony immunválasz itt is……

  12. Rejtett, kriptikus antigének kiszabadulása az immunprivilegizált helyekről

  13. Anergia proliferáció, differenciálódás, effektor funkciók kostimuláció hiányában anergia Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001), módosítva

  14. Reguláló T sejtek CTLA 4 nat Treg TH3 Tr1 foxp3 TGF- and IL-10 TGF- IL-10

  15. Szabályozó (reguláló)T-limfociták (FOXP3 expresszió) gátló citokinek sejt lízis Granzyme A és granzyme B effektor sejt apoptosis dendritikus sejt gátlás metabolikus gátlás citokin depriváció gátolja a DC érést és aktivációt Nature Reviews Immunology 8, 523-532 (July 2008)

  16. Foxp3 mutáció IPEX szindróma (immune dysreguláció, poliendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött)

  17. Szabályozó B-limfociták szabályozó T-sejt differenciálódást indukál DC-aktivációt gátol tumor sejt CD8 T-sejt funkciók gátlása, tumorok elleni immunválasz gátlása antitestek makrofág apoptotikus sejt clearance T- és B- limfocita apoptózis Mauri C et al Trends Immunol 2007

  18. Gamma delta T-limfociták effektor T-sejt lízis effektor T-sejt gátlás kemokinek sejt influx szabályozás Th1 gátlás APC lízis antigén prezentáló sejt neutrophil influx gátlás sebgyógyulás epithelialis sejtek neutrophil granulocyta Nature Reviews Immunology 3, 233-242 (March 2003)

  19. Citokinegyensúly RA, Crohn betegség, Sclerosis multiplex

  20. A saját felismerésének lehetséges következményei Aktív „Nem” “Felismerem, de nem reagálok” Aktív “Igen” “Felismerem és reagálok” Immuntolerancia Autoimmunitás Természetes, protektív kóros

  21. Autoimmunitás Természetes Kóros bad good

  22. Természetes autoimmunitás B1 B-sejtek (CD5+)  polireaktív, kis affinitású IgM természetes autoantitesteket termelnek, melyek keresztreagálnak konzervált struktúrákkal Antigének Hősokk fehérjékenzimek (CytC, SOD) membránfehérjék (2m) citoplazmatikus fehérjék(aktin) sejtmag antigének (DNS, histones) vérplazma fehérjék (albumin, IgG) citokinek, hormonok(IL-1) Humán antigének Microbiális antigének

  23. B1- és B2- limfociták B1 hagyományos B2 variábilis régió korlátozott nagyon változékony változékonysága (nincs affinitásérés) (affinitásérés) Th-stimuláció nincs Th2-szükséges Ig-termelés spontán IgM (IgG) stimulációra IgM, IgG választ kiváltó antigén szénhidrát főleg fehérje konzervált fehérjék (kis mértékben egyéb) keletkezés önmegújító képesség csontvelőből pótlódik

  24. Természetes antitestek apoptotikus sejtek fagocitózisát segítik fagocita sejt apoptotikus sejt apoptotikus sejtek eltávolítása a kóros autoimmunitástól véd Nature Reviews Immunology 10, 778-786 (November 2010)

  25. Mi a homunculus? Képzeletbeli emberke, melynek testrészei arányosak azok kéregbeli reprezentációjával.

  26. Autoimmunitás Természetes Kóros bad good

  27. II. Kóros autoimmunitás

  28. Kóros autoimmunitás akkor jelentkezik, amikor az immuntolerancia mechanizmusok elégtelenné válnak.

  29. Autoimmun megbetegedések 1. Legtöbbjük multifaktoriális (poligénes + környezeti trigger) 2. B -sejtek, T-sejtek vagy immunkomplexek közvetíthetik 3. A lakosság 5%-át érinti 4. Többnyire felnőttkorban kezdődik 5. Nőkben gyakoribb 6. A krónikus lefolyást exacerbációk és remissziók kísérik

  30. Monogénes autoimmun betegségek lymphocyta leukocyta emlő pajzsmirigy epidermal thymus medulláris epitheliális sejtek AIRE gén mutáció monogénes autoimmun megbetegedés centrális tolerancia zavara, autoimmunitás APECED -szindróma (ritka) (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy) mucocutan candidiasis, hepatitis, vitiligo, léphiány, 1-es típusú diabetes mellitus 18%, Addison-kór anti interferon antitestek CNS csont szív oocyta gyomor nyelv gerinc vese máj pancreas here endothel bél egyéb tüdő placenta 2005 // JEM vol. 202 no. 1 33-45

  31. Monogénes autoimmun betegségek szabályozó T-limfociták FOXP3-gén mutáció szabályozó T sejtek hiánya, vagy funkcionális zavara perifériás tolerancia IPEX -szindróma (ritka) (immune dysfunction, polyendocrnopathy, X-linked syndrome) gyulladásos bélbetegség 1-es típusú diabetes mellitus 50% < dermatitis szabályozó T-limfociták An. Bras. Dermatol. vol.81 no.3 Rio de Janeiro June 2006

  32. Az autoimmun megbetegedések küszöbelmélete Hajlamosító allélek száma A betegség valószínűsége

  33. Autoimmun hajlam kialakításában résztvevő gének • MHC • Olyan gének, melyek a autoantigének hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásolják (AIRE, C1q, C3 ésC4) • Apoptózis gének: pl. Fas gene • olyan gének, melyek a jelátviteli pályák küszöb értékeit befolyásolják, pl. a gátló Fc receptorok vagy a CD22 B • Citokinek expresszióját befolyásoló gének • Kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének, p.l. CTLA-4

  34. Az autoimmunitás kialakulásához vezető lehetséges molekuláris mechanizmusok • Gyógyszerek és toxinok • Fertőzések: Gyulladásos mediátorok szekréciója Fokozott kostimuláció Szöveti antigének felszabadulása Keresztreakciók, molekuláris mimikri Szuperantigén hatás

  35. Mimikri

  36. Keresztreaktivitás (molekuláris mimikri) Virális és bakteriális peptidek utánozhatják a saját peptideket és így autoimmunitáshoz vezethetnek

  37. Keresztreaktivitás

  38. Streptococcus antigénekhasonlóak endocardium antigénekhezgyulladás, billentyű deformitás rheumás láz

  39. Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) MHC II molekulákhoz és a TCR-hez „kívülről” kötődnek és így számos nem-specifikus T sejt klón proliferációját idézhetik elő

  40. Autoimmun betegségek systemas autoimmun betegségek szervspecifikus autoimmun betegségek vitiligo 1-es típusú diabetes mellitus sclerosis multiplex Basedow-kór myasthenia gravis systemas lupus erythematosus rheumatoid arthritis systemas sclerosis Sjögren-szindróma polymyositis

  41. genetika autoimmun betegség környezet immunreguláció tolerancia sérülés Nature Immunology  2, 759 - 761 (2001) doi:10.1038/ni0901-759

  42. prevalencia 0,4-0,8% egypetéjű ikrek konkordancia 30-50% kétpetéjű ikrekben konkordancia 5% Rheumatoid arthritis tüdőfibrosis erosio episcleritis amiloidosis

  43. Rheumatoid arthritis genetikai háttér HLA DRB1 PADI 4 PTP N22 IL2RA IL2RB TNF IP2 -log10 trend test P Nature 447, 661-678 (7 June 2007) | doi:10.1038/nature05911

  44. Környezeti tényezők rheumatoid arthritisben fertőzések (parvovírus B19, rubeola) stressz ásványi olajok kávé napi 10 csésze fölött! alkohol védő hatás dohányzás

  45. Antitestek rheumatoid arthritisben Fab rheumatoid faktor, antitestek Fc-része ellen termelődő antitest más autoimmun kórképekben, fertőzésekben is gyakori Fc citrullinált proteinek elleni antitestek citrullinálódhat pl: fibrin, vimentin, enoláz, citokeratin stb. PAD-enzimek

  46. Autoantitestek megjelenése rheumatoid arthritisben betegek százaléka IGM-RF és anti-CCP anti CCP IgM RF a tünetek megjelenését megelőző évek Nielen et al. Arthritis Rheum 2004;50:380–386

  47. Rheumatoid arthritis 20-40% 60-80% ACPA negatív ACPA pozitív

More Related