La Terapia Anticoagulante nell’Anziano con FA

1. La Terapia Anticoagulante nell’Anziano con FA Niccolò Marchionni Cattedra di Geriatria, Università di Firenze Presidente Società Italiana di Cardiologia Geriatrica (SICGe) SOD di Cardiologia e Medicina Geriatrica Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze

2. Epidemiologia e fattori di rischio di FA • Key point • L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio di FA

3. Schnabel RB et al, Lancet 2009 Women / Men; Age / Cardiac murmur: Age at which significant cardiac murmur developed; Age / HF: Age of heart failure

4. Predicted 10-year risk of atrial fibrillation > Participants – N = 4764; Women: 55% Age: 45-95 years A Fib (10 years): N= 457 (10%) 10-year risk (%) < 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 >10 Risk Score Schnabel RB et al, Lancet 2009

5. Ictus cardioembolico in FA:fattori di rischio • Key points • L’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio di ictus cardioembolico secondario a FA • Le comorbilità hanno un ruolo?

6. Men Women CE/AF Stroke rate (N/100.000/year) <40 40-50 50-60 60-70 70-80 >80 Age (years) CE/AF stroke = 572/3064 (18.7%) CE/AF 80.6 vs. other strokes 73.6 years Bejot Y, 2009

7. Linee Guida ESC per la gestione della FA 2010

8. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke Results from the National Registry of Atrial Fibrillation • C - recent Congestive heart failure 1 • H - Hypertension 1 • A - Age >75 years 1 • D - Diabetes mellitus 1 • S2 - History of Stroke or TIA 2 CHADS2 Risk Stratification Scheme Risk Factors Score Gage, JAMA, 2001 Rockson, JACC, 2004

9. Algoritmo clinico per l’uso della terapia anticoagulante nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA CHADS2 ≥2 NO SI Considerare altri fattori di rischio * * Età 65-74 anni Sesso femminile Vasculopatia Età > 75 anni Anticoagulanti orali (OAC) NO SI 2010 ≥2 altri fattori di rischio* SI NO 1 altro fattore di rischio* OAC (o ASA) SI NO Nessuno (o ASA) ASA, acidoacetilsalicilico; TIA, attaccoischemicotransitorio ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

10. Limiti del CHADS2 • Statistica C: 0.60  discriminazione modesta • Pazienti “a basso rischio” con rischio di ictus non trascurabile • 60-65% dei pazienti classificati come “a rischio intermedio”  warfarin o ASA? • La predittività del CHADS2 è, nell’insieme, poco soddisfacente Gage, JAMA, 2001 Rockson, JACC, 2004 Lip GYH, et al. Lancet 2012

11. Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor-Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation Lip, Chest, 2010 Stroke Risk Assessment in AF: the CHA2DS2-VASc Score Maximum score = 9; Score >1 – OAC; Score = 1 – ASA (75-325 mg) or OAC (preferred); Score = 0 - ASA (75-325 mg) or None (preferred)

12. Linee guida ESC per la gestione della FA 2010

13. Go AS et al. Circulation 2009 Study period: July 1996 – December 1997 through September 30, 2003 Events N = 676 / 10,908 4.22 Thromboembolism Rate (per 100 person-years) 2.76 1.63 ≥60 N=7,690 72 yrs 45-59 N=2,499 76 yrs <45 N=1,338 78 yrs EstimatedGlomerularFiltration Rate (mL/min/1.73 m2) GFR =186•[serum creatinine (mg/dL)]-1.154•(age)-0.203•(0.742 if female)

15. 4.1.1 Risk stratification for stroke… 3. Stroke… risk assessment 2010 2012

16. Healey J et al. ESC 2011; e-slides available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011) Global AF registry: Paesi partecipanti Paesi partecipanti

17. Global AF registry: l’uso di anticoagulanti orali è modesto e varia fra i singoli paesi Pazienti con storia precedente di FA • OAC = anticoagulanti orali; TIA = attacco ischemico transitorio • Healey J et al. ESC 2011; e-slides available at • http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1355 (accessed September 2011) 100 *P≤0.005 vs. America del Nord 80 60 * Uso di OAC, CHADS2 ≥ 2 (% pazienti) * * * * 40 * 20 * 0 America del Nord America del Sud Europa Occidentale Europa Orientale MedioOriente Africa India Cina Asia CHADS2: Insufficienza cardiaca congestizia, Ipertensione, età ≥75 anni, diabete mellito, Ictus o TIA pregresso

18. Strumenti di valutazione del rischio di sanguinamento nella FA BleedingRisk (HAS-BLED) Lip GYH, et al. Lancet 2012 Low 0 Moderate 1-2 High ≥3

19. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: the Euro Heart Survey Pisters, Chest, 2010 Bleeding Risk Assessment in AF: HAS-BLED Bleeding Risk Score Maximum score = 9; Hypertension – Sap >160 mmHg; Drugs – antiplatelets agents or NSAIDS Score > 3 – High risk patient: Caution and regular review following the initiation of antithrombotic therapy (OAC & ASA)

20. Sotto-utilizzazione dei VKA nei pazienti con FA 100 • Warfarin è sotto-utilizzato soprattutto nei pazienti anziani, che sono quelli a più alto rischio di ictus cardioembolico (CHADS2 score) 80 61% 58% 57% 60 Utilizzo globale= 55% Uso del warfarin nei pazienti eleggibili (%) 44% 35% 40 20 0 <55 55–64 65–74 75–84 85 Età (anni) Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

21. Prevenzione dell’ictus cardioembolico nell’anziano con FA • Key points • Il rischio della TAO aumenta con l’età, ma anche il suo beneficio • Quale è il beneficio NETTO?

22. 13.08 10 Età ≥ 80 anni N=153 8 P=0.009 6 Incidenza emorragie maggiori (eventi per 100 anni-persona) 4.75 4 Età < 80 anni N=319 N=472 Età=77 (65-97) 2 0 0 100 200 300 400 Durata terapia con warfarin (giorni) Circulation, 2007

23. Placebo Warfarin Rischio annuale di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, per gruppi di età The Atrial Fibrillation Investigators AFI, Arch Int Med, 1994 Rockson, JACC, 2004 Gruppi di età (anni) 10 <65 65 - 75 >75 8.1 Fattori di rischio: diabete, ipertensione, storia di ictus/TIA 8 6 5.7 4.9 Rischio relativo annuale 4.3 4 3.5 2 1.7 1.7 1.7 1.2 1.1 1 1 0 No Si No Si No Si Fattori di rischio

24. Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio tromboembolico vs. rischio emorragico (1) • Registro di tutti i casi (n=132372) di FA non valvolare dimessi da ospedali danesi, FU massimo 12 anni • Rischio tromboembolico valutato con CHADS2 e CHA2DS2-VASc, rischio emorragico con HAS-BLED Olesen JB, et al. ThrombHaemost2011

25. Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio trombotico vs. rischio emorragico (2) • Net clinical benefit = (incidenza ictus ischemico in assenza di terapia – incidenza ictus ischemico in presenza di terapia) – 1.5 x (incidenza emorragia intracranica in presenza di terapia – incidenza emorragia intracranica in assenza di terapia) Olesen JB, et al. ThrombHaemost2011

26. Net clinical benefit della tromboprofilassi nella FA: rischio trombotico vs. rischio emorragico (3) Olesen JB, et al. ThrombHaemost2011

27. The ATRIA Cohort of AF pts N = 13559; Age: 73 years Net Clinical Benefit : (annual rate of ischemic strokes / systemic emboli prevented by warfarin) minus (intracranial hemorrhages due to warfarin) * impact weight The impact weight was 1.5, reflecting the greater clinical impact of intracranial hemorrhage versus thromboembolism

28. Limiti della terapia con antagonisti della Vitamina K (VKA) Risposta non prevedibile La terapia con antagonisti della vitamina K presenta diversi limiti che ne rendono difficoltoso l’impiego nella pratica clinica Frequenti aggiustamenti della dose Finestra terapeutica ristretta (INR range 2-3) Numerose interazioni alimentari Monitoraggio routinario dei fattori della coagulazione Numerose interazioni con altri farmaci Lenta insorgenza/termine d’azione Resistenza a warfarin 1. Ansell J, et al. Chest2008;133;160S-198S; 2. UmerUshman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. CardiolClin2008; 26:169-187.

29. Requisiti dei nuovi farmaci anticoagulanti Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5

30. Prevenzionedell’ictus cardioembolico nell’anziano con FA • Key points • I nuovi anticoagulanti orali • Quali vantaggi rispetto ai VKA?

31. Linee guida ESC per la gestione della FA 2010 2012

32. 4.1.2.5Investigationalagents 2010 2012

33. Ictus o embolia sistemica:dabigatran Non inferiorità valore di p Superiorità valore di p Dabigatran 110 mg vs. warfarin <0.001 0.30 Dabigatran 150 mg vs. warfarin <0.001 <0.001 Margine = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 HR (95% CI) Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

34. Ictus o embolia sistemica:rivaroxaban 1 0.5 2 Rivaroxaban meglio Warfarinmeglio Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations Patel MR, at al. N Engl J Med. 2011Sep 8;365:883-91

35. Ictus o embolia sistemica:apixaban 4 P (non-inferiority)<0.001 21% RRR 3 2 Pazienti con eventi (%) Apixaban 212 pazienti, 1.27% per anno Warfarin 265 pazienti, 1.60% per anno HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiorità)=0.011 1 0 0 6 12 18 24 30 Mesi di follow-up No. at Risk Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754 Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768 Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981-92

36. Major bleeding rates RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93) p=0.003 (sup) RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07) p=0.31 (sup) RRR 20% % per year 375 / 6,076 397 / 6,022 322 / 6,015 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

37. Ictus emorragico:dabigatran RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (superiorità) RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (superiorità) 50 Numero di eventi 45 40 RRR 74% RRR 69% 0.38% 30 20 14 10 12 0.12% 0.10% 0 Dabi 110 mg BID Dabi 150 mg BID Warfarin Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

38. Choice of anticoagulant Atrial fibrillation Yes Valvular AF* No (i.e. non-valvular AF) Yes <65 years and lone AF (including females) No Assess risk of strokeCHA2DS2-VASc score 1 ≥2 0 Oral anticoagulant therapy Assess bleeding risk (HAS-BLED score) Consider patient values and preferences 2012 No antithrombotictherapy NOAC VKA Antiplatelet therapy with ASA plus clopidogrel or – less effectively – ASA only, should be considered in patients who refuse any OAC or cannot tolerate anticoagulation for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be considered Colour CHA2DS2-VASc: green = 0, blue = 1, red ≥2; line: solid = best option; dashed = alternative option *Includes rheumatic valvular disease and prosthetic valves; ASA = acetylsalicylic acid; NOAC = novel oral anticoagulant; VKA = vitamin K antagonist Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253

39. Ischemic stroke 1.8 HR 0.76 (95% CI: 0.59–0.97) RRR 24% 1.5 P=0.03 (Sup) 1.2 1.21% Ischaemic stroke (%/yr) 0.9 0.86% 0.92% 0.6 2012 0.3 0.0 Dabigatran 150 mg BID Warfarin 111/6076 143/6022 Events/n: BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–6

40. 2010 Conclusions Physicians may be apprehensive about prescribing OAC to elderly patients, given concerns about a higher risk of hemorrhage. However, age alone should not prevent prescription of OAC in elderly patients, given the potential greater net clinical benefit among such patients. Appropriate stroke and bleeding risk stratification and choice of antithrombotic therapy are essential. Once OAC is initiated, good INR control (at least 65% TTR) and the provision of a health care infrastructure to support such INR therapeutic targets are crucial to prevent warfarin-associated complications. 2012: NOAC preferable!!