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血糖干预与心血管事件 —— 循证医学的启示

血糖干预与心血管事件 —— 循证医学的启示. 血糖干预与心血管收益的重要临床研究. ACCORD (N=10251). VADT (N=1791). UGDP (N=600). ADVANCE (N=11140). DCCT (N=1441). UKPDS (N=5012). Pioglitazone. PRO active (N=5238). 1970. 1983. 1998. RECORD (N=5447). Rosiglitazone. 2005. 2007. 2008. 1970. 1990. 2000. 2010. 目 录.

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血糖干预与心血管事件 —— 循证医学的启示

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Presentation Transcript

  1. 血糖干预与心血管事件——循证医学的启示

  2. 血糖干预与心血管收益的重要临床研究 ACCORD (N=10251) VADT (N=1791) UGDP (N=600) ADVANCE (N=11140) DCCT (N=1441) UKPDS (N=5012) Pioglitazone PROactive(N=5238) 1970 1983 1998 RECORD (N=5447) Rosiglitazone 2005 2007 2008 1970 1990 2000 2010

  3. 目 录 • UKPDS与DCCT： • 血糖干预对心血管事件的长期效应 • ACCORD&ADVANCE&VADT： • 合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨

  4. 糖尿病控制和并发症试验（DCCT）——降糖领域里程碑之一糖尿病控制和并发症试验（DCCT）——降糖领域里程碑之一 • 目的：确定强化治疗对1型糖尿病慢性并发症的发生和 • （或）进展的影响 • 设计: • 1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，无视网膜、肾脏病变的一级预防队列726例，和病程多达l5年、合并微血管瘤但非增殖性视网膜病变、微量白蛋白尿的二级预防队列715例 ） • 随机分配为传统治疗组和强化治疗组 • 平均随访6.5年

  5. HbA1c作为降糖目标——DCCT的发现 微量白蛋白尿的风险 视网膜病变的风险 16 16 12 12 8 8 4 4 0 0 0 5 6 7 8 9 10 11 12 0 5 6 7 8 9 10 11 12 每1000人×年 微血管并发症随HbA1c增加而增加 HbA1c (%) DCCT: N Engl J Med 1993;329:977–86

  6. 30 常规 平均HbA1c=7.3% 强化 平均HbA1c=9.1% 20 10 0 0 2 4 6 8 10 降低HbA1c可减少微血管并发症的发生 * 视网膜病变 微量白蛋白尿 60 患病者比例（%） 患病者比例（%） 40 39% 76% 20 0 年 0 2 4 6 8 10 * 微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24h N Engl J Med 1993;329:977–86

  7. “记忆效应”的提出：DCCT/EDIC研究 • EDIC研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT研究的1型糖尿病队列人群的观察性随访研究。纳入1388例(96%)DCCT的生存者。 • EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。

  8. DCCT/EDIC研究HbA1c变化情况 常规组9.1±1.5 常规组7.8±1.3 强化组7.9±1.3 强化组7.4 ±1.1 DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

  9. DCCT/EDIC： 强化降糖长期效应－心血管终点改善 52 events 0.12 0.12 57% Risk (12%–79%) P = 0.02 42% Risk (9%–63%) P = 0.02 0.10 0.10 0.08 0.08 CV death, nonfatal MI, stroke* Any initial CV event* 25 events 0.06 0.06 0.04 0.04 31 events 11 events 0.02 0.02 0 0 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 Time (years) DCCT ends DCCT ends A1C 7.4% vs 9.1% Conventional Intensive *Cumulative incidence DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

  10. 血糖控制组 血压控制组 强化组 常规组 常规组 强化组 新诊断2型DM UKPDS研究——降糖领域里程碑之二 目的： ①药物强化治疗降低血糖、血压能否减少心血管和微血管的并发症。 ② 各种磺脲类药物、双胍类药物(二甲双胍)或胰岛素应用是否具有特殊的治疗利弊。 • 方法： FBG <6.0mmol/L HbA1c：7.0% FBG <15mmol/L HbA1c：7.9% BP <150/80mmHg BP <180/105mmHg

  11. UKPDS的遗憾:心肌梗死无显著下降 30 3867新诊断的2型糖尿病患者 年龄中位数为54 平均随访时间：10年以上 强化组 常规组 心肌梗死 p=0.052 受累患者的比例% 20 10 0 0 3 6 9 12 15 研究随访时间：年 Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.

  12. UKPDS 30年随访结果 2002 1997 # in survivor cohort 2007 # with final year data 2,118 磺脲类/胰岛素 门诊 1,010 磺脲类/胰岛素 调查表 880 常规治疗 门诊 379 常规治疗 调查表 门诊 调查表 136 二甲双胍 2,79 二甲双胍 平均年龄 62 ±8 死亡率 44%(1,852) 脱落病例 3.5%(146) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

  13. UKPDS30年随访－HbA1c两组趋同 强化治疗组:二甲双胍 常规治疗组 HbA1c(%) HbA1c(%) 强化治疗组:磺脲类/胰岛素 常规治疗组 UKPDS 结果公布 UKPDS 结果公布 UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

  14. 最初强化降糖组心肌梗死风险发生显著下降 15% Conventional therapy Intensive glycemic control After median 8.5 years post-trial follow-up UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

  15. 终点事件：强化血糖控制的“记忆” 早期血糖控制带来长久收益 After median 8.5 years post-trial follow-up RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.

  16. DCCT和UKPDS的经验:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价DCCT和UKPDS的经验:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价 UKPDS(2型糖尿病) DCCT (1型糖尿病) 强化组 常规组 强化组 常规组 100 5 80 4 60 发生1次或1次以上严重低血糖 的患者比例（%） 3 低血糖发作次数/100 病人年 40 2 20 1 0 0 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0 3 6 9 12 15 随机化后时间（年） 研究期间HbA1C 水平(%) DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286；UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853

  17. 目录 • UKPDS与DCCT： • 血糖干预对心血管事件的长期效应 • ACCORD&ADVANCE&VADT： • 合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨

  18. ACCORD——强化降糖的探索 目的：强化降糖是否能够降低 2型糖尿病并发症的风险 计划随访8年 2×2 析因设计 降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽 降压药物包括：ACEI，利尿药，β-阻滞剂，CCBs，ARBs 一级终点：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死 二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用 ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes

  19. ACCORD研究结果 平均随访3.5年后结果 n=10,251 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056

  20. ACCORD研究：HbA1c<6.5%带来的风险 强化降糖全因死亡率>常规治疗 n=10,251 15 强化：平均HbA1c=6.4% 全因死亡率：% 10 5 常规：平均HbA1c=7.5% 0 1 2 3 4 5 6 治疗时间：年 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056

  21. ACCORD研究强化与标准组比较 N Engl J Med 2008;10:1056

  22. 不合理的降糖方案使肥胖患者体重增加 ACCORD强化组近30％患者体重增加10kg以上 N Engl J Med 2008;358:2630-33.

  23. ACCORD研究的降糖方案 促泌剂 增敏剂 ACCORD强化组3种增加体重药物使用率至少77.3% 胰岛素 N Engl J Med 2008;358:2630-33.

  24. ADVANCE研究 • 目的： 探讨强化控糖治疗对2型糖尿病患者血管预后的影响。 • 方法： 将11,140例2型糖尿病患者随机分入标准控糖组和强化控糖组，强化组目标HbA1c为6.5%。主要终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（肾病及糖尿病视网膜病变）的复合终点。

  25. 强化组无明显大血管收益 0 ADVANCE:大血管事件 12 24 36 48 60 66 累积发生率% 常规控制 20 c 强化控制 15 p=0.32 10 5 随访时间（月） ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72.

  26. VADT研究：退伍军人糖尿病对照研究 • 目的： 研究强化降糖治疗对2型糖尿病患者心血管发生率的影响。 • 对象： 1791例2型糖尿病,经降糖治疗但效果不佳者。 • 方法： 随机分为强化组和常规降糖组，随访7.5年（平均6年）。

  27. VADT：强化降糖没有带来大血管收益 2 一级终点* 4 6 8 1.0 p=0.14 生存概率 0.8 0.6 随访中位数5.6年，最长7.5年 n=1791 *任何初次发生的心血管复合事件，其中心血管事件包括已就诊的心肌梗死，脑卒中，心源性死亡，新发充血性心力衰竭，心外科干预，脑血管或外周血管事件等等 强化 常规 N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.

  28. 心血管事件风险比 0 3 6 9 12 15 18 21 24 糖尿病病程（年） VADT研究： 心血管事件风险随病程延长显著增高 VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 P<0.0001 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39

  29. 心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果 VADT：低血糖是心血管事件的危险因素 RR P值 3.068（1.721，5.470） 0.0001 2.112（1.536，2.905） <.0001 1.788（1.360，2.351） <.0001 3.726（1.240，10.366） 0.0117 0.193（0.053，0.700） 0.0123 1.182（1.009，1.386） 0.0387 既往事件 年龄 肌酐 低血糖 HDL HbA1c 0 2 4 6 8 10 对心血管有益 对心血管有害 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39

  30. 美国三大学术机构发表联合声明为降糖解惑 美国心脏学会（AHA） • ACCORD, ADVANCE和VADT研究的结果是什么？ • ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释？ • 强化治疗为何未获得预期心血管收益？ • 研究结果对临床诊治的启示？ 美国心脏病学会基金会（ACCF） 美国糖尿病学会（ADA）

  31. 三项研究的基线资料比较

  32. 三项研究的强化降糖试验结果

  33. ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释

  34. Meta分析：强化降糖降低心肌梗死发生率 强化降糖组与对照组非致死性心肌梗死发生情况的比较 强化组/对照组 受试者 事件 （95% Cl） （95% Cl） 强化组/常规组 研究比重 优势比 优势比 强化组受益 常规组受益 I2=0.0%，0.0-69.3P=0.061 KK Ray, et al. Lancet, 2009; 373: 1765-72

  35. Meta分析：强化降糖不降低死亡率 强化降糖组与对照组全因死亡情况比较 强化组/对照组 受试者 事件 强化组/常规组 研究比重 优势比 优势比 （95% Cl） （95% Cl） 强化组受益 常规组受益 I2=58%，0.0-84.4P=0.049 KK Ray, et al. Lancet, 2009; 373: 1765-72

  36. 强化降糖为何未获得预期临床收益？ ——与血糖干预时机有关 尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低 UKPDS ADVANCE ACCORD VADT 平均病程(年) 0 8 10 11.5 强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异 强化降糖较常规治疗死亡率增加 强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异 随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险

  37. 安全用药，合理配伍 低血糖 药物 安全性 • VADT， ADVANCE: • 强化降糖并没有带来大血管并发症收益 • ACCORD: • 强化降糖增加死亡率，很多专家指出死亡率的增加与低血糖有关 体重 增加

  38. 个体化降糖方案，有针对性选药

  39. 小 结 • 血糖干预对于心血管终点具有长期效应 • 血糖异常应及早进行干预 • 适当的血糖干预策略是心血管收益终点 的保障 • 依据患者特点制定个体化治疗目标 • 针对性的选择降糖方案 • 预防低血糖

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