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1. Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica www.pneumologia.unimo.it 16 Maggio 2005 Basi razionali della terapia della embolia polmonare Dott. Marco Marietta Sezione di Ematologia Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Pneumologia

2. Caso clinico n. 1 FLP, donna, 67 anni. Due parti a termine. Un intervento chirurgico di isterectomia senza complicazioni. Un episodio di EP distanza di una settimana da un intervento ortopedico per frattura di femore, per il quale era stata prescritta profilassi con Calciparina 0.2x3, non effettuata.

3. Caso clinico n. 2 FLP, donna, 21 anni. Dopo pochi mesi di assunzione di terapia estroprogestinica un episodio di TVP complicata da EP sine causa. Un sorella con un probelam analogo.

4. Trombofilia Tendenza ereditaria e/o acquisita a sviluppare tromboembolismo venoso. Lane Da et al, Thromb Haemost 1996;76:651-652

5. Trombofilia venosa acquisita • Età • Neoplasie/S. Mieloproliferative/Chemioterapia • Chirurgia maggiore e ortopedica • Immobilità prolungata /ingessature • Pillola / HRT/ Gravidanza e puerperio • Obesità • EPN /RCU /Sindrome nefrosica • Ac. Antifosfolipidi

6. Trombofilia ereditaria Tendenza al tromboembolismo venoso geneticamente determinata. Le manifestazioni cliniche delle anomalie dominanti o di combinazioni di difetti meno gravi possono essere: TEV giovanili, o ricorrenti o familiari. Le forme meno gravi possono essere svelate solo con esami appropriati. Lane DA et al, Thromb Haemost 1996;76:651-662.

7. Trombofilia ereditaria • L’evento clinico “trombosi” si manifesta quando il “potenziale trombotico” di quell’individuo oltrepassa un determinato valore soglia • Il potenziale trombotico dipende dall’ età e da fattori ambientali e geneticiMULTIFATTORIALE! • 33% dei pazienti ha un fattore di rischio acquisito

8. Quando sospettare una trombofilia ereditaria? • Pazienti con TEV < 45 anni • TEV idiopatica o dopo stimoli banali • TEV ricorrente senza neoplasie • TEV in sedi non comuni • Storia familiare di TEV • Associazione trombosi/perdita fetale • Necrosi cutanea da dicumarolici • Porpora fulminante neonatale Linee Guida SISET 2000

9. Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria • Perdita di inibizione • Aumento di funzione • Altri meccanismi (endotelio?)

10. Gli inibitori fisiologici XI  XIa VIIa +Tissue Factor TFPI IX IXa+ VIII X Xa + V AT III PC,PS Protrombina Trombina Fibrina

11. Trombofilia ereditaria Difetto Incidenza RR Rischio annuo di TEV ATIII 0.02% 5 1-2% PC 0.2-0.4% 6 1-2% PS 0.02% (?) 1.7 1-2% FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7% PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 - Hcy 5% 2-3 - V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.

12. Caratteristiche del Fattore V Proteina C attivata Fattore V Leiden Arg 506 Gln 506 G 1691 A 1691 Esone 10 del Fattore V

13. Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria • Perdita di inibizione • Aumento di funzione • Altri meccanismi (endotelio?)

14. Trombofilia ereditaria Difetto Incidenza RR Rischio annuo di TEV ATIII 0.02% 5 1-2% PC 0.2-0.4% 6 1-2% PS 0.02% (?) 1.7 1-2% FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7% PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 - Hcy 5% 2-3 - V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.

15. Fattore VIII e trombosi venosa • Koster T et al, Lancet 1995;345:152 • O’Donnell J et al, Thromb Haemost 1997;77:825 • Kraaijenhagen RA et al, Thromb Haemost 2000;83:5 • O’Donnell J et al, Thromb Haemost 2000;83:10

16. Mutazione del gene della Protrombina G 20210A Protrombina In 30% dei soggetti con FV Leiden c’è anche mutazione 20210A  G 20210 A 20210 Regione 3’ non traslata

17. Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria • Perdita di inibizione • Aumento di funzione • Altri meccanismi (endotelio?)

18. Trombofilia ereditaria Difetto Incidenza RR Rischio annuo di TEV ATIII 0.02% 5 1-2% PC 0.2-0.4% 6 1-2% PS 0.02% (?) 1.7 1-2% FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7% PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 - Hcy 5% 2-3 - V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.

19. Iperomocisteinemia (Hcy) • 5-10% di popolazione generale • Componente ereditaria (mutazioni di MTHFR) ed acquisita (ciclo dei folati) • TEV (OR=2), ma anche arterioso • Disfunzione endoteliale • Ancora discussi i criteri diagnostici (95° percentile del basale? Curva da carico?)

20. Perché fare terapia nel TEV?

21. Rischio tromboembolico Indicazione Incidenza (%) RR con terapia (%) senza terapia TVP acuta 1° mese 40 80 2° e 3° mese 10 80 TVP recidivanti 15 80 NRAF 4.5 66 NRAF, pregresso stroke 12 66 Valvola meccanica 8 75 Embolia arteriosa 1° mese 15 66 C Kearon et al, NEJM 1997;336:1506

22. Come fare terapia nel TEV?

23. Uno schemino semplice semplice… Anticoagulanti orali XI  XIa VIIa +Tissue Factor EBPM IX IXa + VIII X Xa + V Antitrombina Protrombina  Trombina Eparina standard Fibrina

24. Meccanismo d’azione dell’eparina Xa AT III Trombina (II) 5 > 13 Unità saccaridiche della molecola di eparina

25. Meccanismo d’azione delle eparine a basso peso molecolare AT III Xa 5 < 13 Trombina (II) > 13 Unità saccaridiche della molecola di eparina

26. Meccanismo d’azione del pentasaccaride AT III Xa 5 < 13 Trombina (II) > 13 Unità saccaridiche della molecola

27. Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali XI  XIa VIIa +Tissue Factor IX IXa + VIII X Xa + V Protrombina  Trombina Fattori Vit. K dipendenti Fibrina

28. Tutti e due? Giorno 1 Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16 Giorno 2 Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16 Controllo INR Giorno 3 Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16 Controllo INR, eventuali modifiche della dose del Coumadin ma proseguire comunque eparina per almeno altri 2 gg

29. Perché controllare INR?

30. How long, baby how long?Eric Clapton • TAO riduce rischio di recidive di TEV dell’80% • Esiste una relazione inversa fra tempo dall’evento e rischio di recidiva1 • 30% di paz. con TVP recidivano entro 8 anni2, e nella metà dei casi controlateralmente3 1Coon WW et al, Surgery 1973;73:823-7; 2 Prandoni p et al, Ann Intern Med 1996;125:1-7; 3Schulman S et al, NEJM 1995;332:1661-5.

31. Emorragia Trombosi

32. Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy • 2745 paz. con INR 2-3 per TVP, cardiopatia non ischemica, valvulopatie, 2.5-4.5 per cardiopatia ischemica, protesi valvolari meccaniche e arteriopatie periferiche • 7.6 eventi emorragici/ % paz./anno, così divisi: 0.25% FATALI 1.1 % MAGGIORI 6.2% MINORI G. Palareti et al, Lancet 1996;348:423-428

33. Dottore, per quanto tempo dovrò prendere il Coumadin? Rischio di recidivaDurata TAO TVP con causa maggiore <5%/anno 3 mesi TVP con causa minore (CO) <10%/anno 6 mesi TVP idiopatica + Leiden o G20210A 10%/anno 6 mesi (?) TVP ricorrente + altri difetti >12%/anno sine die J Hirsh, Blood 2002;99:3102-3110

34. Il sistema fibrinolitico tPA PAI-1 plasminogeno  plasmina a2-antiplasmina fibrina  FDP

35. Trombolisi per l’ EP? • Tema dibattuto, perché gli studi non hanno end-point forti, come la sopravvivenza, ma surrogati, come riduzione del trombo, riduzione pressione polmonare, miglioramento di funzione cardiaca destra • I pazienti in shock cardiogeno, nei quali l’indicazione è chiara, sono pochi Goldhaber SZ, Thromb Haemost 2001;86:444-451 (XVIIIth ISTH)

36. Qualcosa di nuovo… • Trial prospettico, randomizzato, doppio cieco: 118 pz. con Alteplase 100 mg (bolo 10 mg seguito da 90 mg in 2 ore) vs 138 con placebo, seguiti entrambi da eparina ev • Paz. con EP diagnostica entro 96 ore e disfunzione del VD ecocardiografica, o ipertensione polmonare, ma senza instabilità emodinamica o shock S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150

37. End point primario: morte o peggioramento durante ricovero (media 16 gg) • End point secondario: EP recidivante, emorragia maggiore, stroke ischemico Alteplase Placebo p End point I 11% 24.6% 0.0006 Mortalità 3.4% 2.2% 0.71 Peggioramento 10.2% 24.6% 0.004 EP ricorrente 3.4% 2.9% 0.89 Emorr. Magg. 0.8% 3.6% 0.29 S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150

38. Quindi… • A 30 gg la Kaplan-Meier dava ancora vantaggio del gruppo trattato con alteplase • Incidenza di emorragie maggiori << di quella riportata nel Registro Internazionale (3%% solo di intracraniche!!) • Purtroppo ancora una volta la mortalità non è modificata… S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150 SZ Goldhaber (editorial), NEJM 2002;347:1131-32.

39. Bisogna essere duri senza mai perdere la tenerezza

40. Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica www.pneumologia.unimo.it 16 Maggio 2005 Basi razionali della terapia della embolia polmonare Dott. Marco Marietta Sezione di Ematologia Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Pneumologia