КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

1. КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

2. КОМПАРТМЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БАРЬЕРНЫХ ТКАНЕЙ • ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ • ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ • МУКОЗАЛЬНЫЙ • ПРОСВЕТ ТРАКТОВ

3. Иммунная система слизистых занимает площадь 400 кв м 80% клеток ИС слизистых синтезируют IgA 60% всех плазматических клеток синтезируют IgA

4. Ис слизитстых делится на 1)индуктивную Аппендикс, пейеровы бляшки и л.у.. В ней происходит распознавание и презентация АГ 2) Эффекторную – lamina propria, слизистая, в ней выделяются IgA эффекторные Т-л

5. ЛИМФОИДНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ В КИШЕЧНОЙ СТЕНКЕ Просвет кишечника Фолликул Ворсинка Индуктивный участок м-клетка Подслизистый слой Первичный фолликул Мышечный слой Зародышевый центр Пейерова бляшка

6. Эпителий М-клетки Фолликул L.propria Региональные лимфоузлы СТРУКТУРА ЛОКАЛЬНОГО СЕГМЕНТА МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Подслизистый слой

7. Подчелюстные ЛУ Ф NАLТ Задние шейные ЛУ Ф BАLТ (у 40-45%) Медиастинальные (трахеобронхиальные) ЛУ ЛИМФОИДНЫЕ СТРУКТУРЫ РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛОВ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК Ф Брыжеечные ЛУ GALT ПБ

8. Язычная миндалина Небные миндалины Трубные миндалины Глоточная миндалина СХЕМА МИНДАЛИН КОЛЬЦА ПИРОГОВА-ВАЛЬДЕЙЕРА Ротовой отдел Отдел носоглотки

9. СТРУКТУРА ПЕЙЕРОВЫХ БЛЯШЕК М-клетки Купол Т- зона Фолликул (В-зона) Зародышевый центр

10. ИММУНОЦИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И LAMINAE PROPRIAE/SUBMUCOSAE Иммуноциты эпители-ального пласта ЭК ДК Т СD 8αα Т Т СD 8/4 Имму-ноциты L. propriae Мф В1 IgA+ В Т CD 4|8 NK Туч.кл.

11. РАЗЛИЧНЫЙ СОСТАВ ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ Lamina propriaЭпителий Кровь 5 4 5 3 4 5 4 2 3 3 2 1 1 2 1 1.Т-клетки; 2. В-клетки; 3. Моноциты/макрофаги; 4. NK-клетки; 5. Дендритныеклетки

12. СООТНОШЕНИЕ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-КЛЕТОК В РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛАХ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И В КРОВИ

13. СХЕМА РАЗВИТИЯ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Афферентное звено Центральное звено Эфферентное звено Доставка антигена дендритными клетками из слизистых оболочек в лимфоидные органы Иммуногенез в лимфоидных органах. Образование эффекторных клеток и клеток памяти Миграция эффекторных клеток и клеток памяти в слизистые. Реализация иммунной защиты

14. Поверхность эпителия покрыта слизью 2 слоя – Нерастворимый гель Растворимы вязкий слой Слизь состоит из муцинов, гликопротеинов, населена полезными микробами. Срок смены эпител пласта – 2 дня в эпителии в спец клетках Панета образуются п/микр вещества –лизоцим, лактоферрин, дефенсины

15. М-клетка АГ ЭК ЭК Т В Т ДК Т Мф СХЕМА, ИЛЛЮСТРИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЮ М-КЛЕТОК

16. ФНО ИЛ-1 МСР-1-3 SLC Лимфатический Узел Интердигиталь-ная клетка MHC II, CD54, VLA-4, CD40++, CD80,CD86++ Кишечник Дендритная клетка Е-кадхерин,МНС-II, CD1a, CLA, CD40, CD86, CD54 Лимфа Вуалевая клетка Е-кадхерин и CLA CD40, CD80, CD86 и VLA-4 МИГРАЦИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК СЛИЗИСТЫХ В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

17. ВСТРЕЧНАЯ МИГРАЦИЯ АКТИВИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И НАИВНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ НАПРАВЛЯЕТСЯ ХЕМОКИНАМИ ССL21,CCL19 Лимфатический узел ССR7 Незрелая ДК Лимфа Стромальная клетка ДК ССL19 CCR7 Зрелые ДК ССL19 БарьернаЯ ткань Т-лимфоцит Т-лимфоцит Эндотелиальные клетки Кровь ССL19,CCL21 Эндотелиальные клетки CCR7

18. СХЕМА ПРЕЗЕНТАЦИИ АНТИГЕНА CD4+Т-клетка αβTCR CD28 CD4 CD80/86 MHC-II+ пептид Дендритная клетка

19. Защита от внутриклеточных патогенов и опухолей Th1 Повреждение: Аутоиммунные процессы клеточного типа IL-12 IFNγ CD4+T AПК IFNγ, IL-2,3,TNFα,β,GM-CSF IL-4, 5, 6, 9, 13, GM-CSF IL-4 Th2 Защита от внеклеточных патогенов, паразитов, токсинов Повреждение: аллергия, гуморальные аутоиммунные процессы ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРОВ(ВЫБОР ПУТИ ИММУННОГО ОТВЕТА) Этот путь дифференцировки преобладает в слизистой кишечника Этот путь дифференцировки преобладает в слизистой дыхательных путей IL-5 > IL-4

20. IFNγ IL-12 Th1 ДК1 CD4+ Th ДК ДК2 Th2 IL-10 IL-4 РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ВЫБОРЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Т-ХЕЛПЕРОВ IL-12 IFNγ IL-4

21. Слизистые оболочки Место поступления антигена Любой участок слизистых, особенно воспаленных ДК Тэ Миграция Миграция Презентация Дифференцировка ДК Тн Тэ Вторичные лимфоидные органы (региональные лимфатические узлы) ПЕРЕМЕЩЕНИЕ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Афферентное звено Эфферентное звено Центральное звено

22. Слизистая дыхат. тракта Периферические ЛУ Брыжеечные ЛУ Cлизистая пищеварит. тракта Пейеровы бляшки Слизистая урогенит. тракта ВЗАИМООТНОШЕНИЕ КРУГОВ РЕЦИРКУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ

23. Сосуд Секреция хемокинов Рецепция хемокинов Стромальная клетка Лимфоцит Эпит. клет-ка Лимфоцит Взаимодействие молекул адгезии Взаимодействие молекул адгезии Эндотелиальная клетка МЕХАНИЗМЫ ХОМИНГА ЛИМФОЦИТОВ В СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ

24. Лимфоузлы CD62L CLA α4β7-инт. α4β1-инт. CCR7 CCR4 CCR9 CCR5, CCR10 Кожа Кишечник Респираторный и урогенитальный тракты НАПРАВЛЕНИЕ МИГРАЦИИТ-КЛЕТОК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ СПЕКТРОМ МЕМБРАННЫХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

25. BALT NALT GALT: пейеровы бляшки и фолликулы Глоточная часть Носовая часть ? Респираторный тракт Пищеваритель-ный тракт Урогениталь-ный тракт ? FALT ИНДУКТОРНЫЕ УЧАСТКИ ДЛЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

26. ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Слизистая оболочка (эпителий) Цитотоксические клетки, не ограниченные по главному комплексу гистосовместимости, ориентировочно распознающие антиген CD8 Цитотоксические клетки, ограниченные по МНС-Iс тонким распознаванием антигена CD4 Тh2-клетки – хелперы гуморального, в том числе IL-4,IL-5 аллергического ответа CD4 Th1-клетки – хелперы и эффекторы воспалительного IFNγ ответа γδ αβ αβ αβ Lamina propria IgM B1-клетки – продуценты естественных антител с ориентировочным распознаванием антигена IgA В-клетки – продуценты IgA-антител с тонким распознаванием антигена CD8+ цитотоксические клетки и CD4+ хелперы (Th2 > Th1) Естественные киллеры (не распознают антигены) В1 В αβТ NK

27. СD8+ Т Акт. эпит. клетка ЦТЛ СD8+ Т-кл пам СD8+ Т Презентация антигена Пролиферация клеток клона Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) Цитолиз клеток-мишеней СХЕМА РАЗВИТИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО Т-КЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА В СЛИЗИСТЫХ

28. T ССL5 (RANTES) Апикальная поверхность эпителия ЭК ЭК ЭК ЭК ECM VLA-4 T ICAM-1 LFA-1 Базальная поверхность эпителия T БАЗО-АПИКАЛЬНАЯ МИГРАЦИЯ Т-КЛЕТОК И ЕЕ КОНТРОЛЬ

29. Местная дифференцировка в мукозальной ткани TGFβ IL-5 IgM IgA В В Дифференцировка во вторичных лимфоидных органов и миграция в слизистые IgM IgA IgA В В В CXCR5 CCR10 CCR10 Дифференцировка Миграция CCL28 ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ И МИГРАЦИЮ IgA+ В-КЛЕТОК В СЛИЗИСТЫЕ

30. СХЕМА ФОРМИРОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОГО IgA Секретор-ный IgA Эпител. клетка Poly-Ig рецептор IgA-секре-тирующая клетка IgA

31. СООТНОШЕНИЕ ИЗОТИПОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В РАЗНЫХ ОТДЕЛАХ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК Чрезвычайно выраженная контаминация микробами GALT IgA >> IgG Выраженная контаминация микробами NALT IgA > IgG Слабая контаминация микробами IgG > IgA BALT

32. ИЗМЕНЕНИЕСВОЙСТВЭНТЕРОЦИТОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ АКТИВАЦИИ АКТИВАЦИЯ TLR-лигандами (бактериальными и вирусными продуктами), цитокинами МНС-ICD58 CD62L E-кадхМHC-II МНС-ICD58 CD62L E-кадх Покоящиеся энтероциты Активированные энтероциты IFNR IL-4RCD40 CD54 CD106СD86 СD80 ИЛ-1α, , ТФРβ КСФ, хемокины ИЛ-1, ФНОα, ГМ-,Г-,М-КСФ, ИЛ-3, 6, 7, 12, 15, ИЛ-8, MIP-1α, MCP-1, СТАСК, TARC, MIG CD4+ T-клетки и их цитокины

33. ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ НА ЭНТЕРОЦИТЫ ИФНγ, ИЛ-17, 4, ГМ-КСФ CD154 T-клетка FasL Сигналы активации CD40 Энтероцит Сигнал Fas гибели

34. УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ И ИММУНИТЕТА В СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧКАХ Аэро-антигены Коммен-салы Патогены Эпителий Эпителий Макрофаг TGFβ Макрофаг IL-1 IL-6 IL-8 IL-1 IL-6 IL-8 Дендритная клетка PGE2 Дендритная клетка IL-10 IL-12 CTLA4 CD4 CD28 CD4 Th1 Th2 Tr Th3 TGFβ, IL-4,5 IL-10 TGFβ IFNγ Толерантность Синтез IgA Клеточный иммунный ответ Синтез IgA

35. Тh2 Тh2 Иммунный ответ, сбалансированных по Th1/Th2/Treg Тh2 Антиген, содерж. РАМР Тh2 Тh1 Тh1 Незр. ДК Зрел. ДK1 Т Тh1 Т Тr Тh1 Тr Тr Антиген, не содерж. РАМР Незр.ДК Незр. ДК Тr Тr Анергия Тr Тh1 Аллерген Тh1 Аллергический ответ, не сбалансированный по Th1/Th2/Treg Незр. ДК Зрел. ДK2 Т Тh1 Тh2 Тh2 Т Тh2 Тh2 Тh2 Тh2 ОСОБЕННОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИРОДЫ АНТИГЕНА. РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ И РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК Т

36. Презентация аллергена дендритными клетками 2 типа Микроокружение, способствующее развитию Th2-клеток Доступность IL-4 Дифференцировка Th2-клеток IL-4, IL-9 IL-5, IL-13 IL-4, IL-5 Усиление пролиферации тучных клеток Преобладание IgE-ответа Стимуляция дифференцировки и миграции эозинофилов Формирование гиперчувствительности немедленного типа ПРЕОБЛАДАНИЕ Th2-КОНТРОЛЯ ПРИ РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГОТИПА

37. МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕННОЙ ФАЗЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА IL-4 Тучные клетки IL,5, IL-4, TNFα, CCL5, CCL11 IL,5, IL-4, TNFα, EGF, NCF, PAF, LTC4, Привлечение эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, их активация Эозинофил Нейтрофил Базофил Дегрануляция. Выделение медиаторов Развитие «эозинофильного» воспаления

38. ТК Th2 Эо IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 Гиперреакт. гладких мышц Развитие Th2-клеток Переключ. на IgE Привлечение эозинофилов Гиперпрод. слизи Ремоделиро-вание ИСТОЧНИКИ ЦИТОКИНОВ И ИХ ВКЛАД В КЛЮЧЕВЫЕ СОБЫТИЯ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

39. IL-4 IL-13 IL-8 GM-CSF RANTES MIP-3α TGFβ Привлечение эозинофилов. Сохранение жизнеспособн. Привлеч. нейтрофилов Мобилизация дендритных клеток Ремоделиро-вание. Фиброз ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ Эпит. клетка

40. Атопическая конституция Бактериальное инфицирование Суперантигены Преобладание активности Th2-клеток Активация Th1-клеток Развитие аллергии немедленного типа Усиление Th1-зависимой составляющей аллергии СМЕНА Т-КЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ДИНАМИКЕ ИХ ПРОГРЕССИРОВНАИЯ.

41. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ • Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток) • Гиперплазия бокаловидных клеток • Субэпителиальный фиброз • Гипертрофия гладких мышц Утолщение стенки бронхов Нарушение тока воздуха Повышение реактивности бронхов

42. Продукты патогенов, цитотокс. белки эозинофилов, активированные Т-клетки (FasL, TNF, IFNγ) Повреждение эпителия Субэпителиальный фиброз TGFβ Гиперплазия бокаловидных клеток IL-13, IL-9 Гипертрофия гладких мышц IL-13 Металлопротеиназы – MMP 2, 3, 9, 12 Перестройка матрикса ФАКТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ

43. РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ПОДАВЛЯЮТ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПУТЕМ ИНГИБИРОВНАИЯ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК Дендритные клетки Ослабление провоспалительной, усиление регуляторной функции ДК Ослабление провоспалительной, усиление регуляторной функции ДК Ослабление выработки провоспалительных и апоптотических цитокинов (IFNγиTNFα) Th1 Контакты TGFβ, IL-10 Подавление секреции IgE, усиление – IgG4 и IgA Tr1 Treg Контакты, TGFβ, IL-10 B TGFβ, IL-10 Ослабление выработки проаллергических цитокинов. Косвенно – подавление выработки слизи и активации эндотелия Th2 TGFβ, IL-10 Эффекторные клетки аллергии Ослабление активации и дегрануляции клеток и выработки ими эффекторных факторов аллергии Тучные клетки Базофилы Эозинофилы