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神经母细胞瘤中 ALK 异常表达的分子机制及其临床意义 四川大学华西第二医院 儿童血液肿瘤实验室 顾 玲 马志贵

神经母细胞瘤中 ALK 异常表达的分子机制及其临床意义 四川大学华西第二医院 儿童血液肿瘤实验室 顾 玲 马志贵. 神经母细胞瘤（ neuroblastoma , NB ）. 儿童常见的颅外实体性肿瘤，源于肾上腺和交感神经 临床表现多为高侵袭和转移性，治疗效果较差，是放弃治疗率最高的肿瘤 好发于婴幼儿， 多为散发，约 1-2% 病例伴有阳性家族史. NB 发生的分子机制 尚不明确. 某些家族性 NB 患者遗传了突变的肿瘤易感基因，如 PHOX2B 散发患者发病可能同时由胚系突变和体细胞突变引起的，其基因改变非常复杂 MYCN 基因扩增

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神经母细胞瘤中 ALK 异常表达的分子机制及其临床意义 四川大学华西第二医院 儿童血液肿瘤实验室 顾 玲 马志贵

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  1. 神经母细胞瘤中ALK异常表达的分子机制及其临床意义神经母细胞瘤中ALK异常表达的分子机制及其临床意义 四川大学华西第二医院 儿童血液肿瘤实验室 顾 玲 马志贵

  2. 神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB） 儿童常见的颅外实体性肿瘤，源于肾上腺和交感神经 临床表现多为高侵袭和转移性，治疗效果较差，是放弃治疗率最高的肿瘤 好发于婴幼儿，多为散发，约1-2%病例伴有阳性家族史

  3. NB发生的分子机制 尚不明确 • 某些家族性NB患者遗传了突变的肿瘤易感基因，如PHOX2B • 散发患者发病可能同时由胚系突变和体细胞突变引起的，其基因改变非常复杂 • MYCN基因扩增 • 染色体1p36和11q23的杂合性丢失 • 17q的遗传物质的获得 • 未能发现一个特征性的疾病相关的分子标志

  4. ALK（anaplastic lymphoma kinase）基因点突变是NB发病的重要分子机制 • ALK是家族性NB的疾病易感基因 • ALK点突变见于15%左右的散发性患者 • ALK点突变后使ALK激酶自身激活，在体外能使细胞发生肿瘤转变,体内能诱导小鼠肿瘤形成 Nature, 2008, 455(7215):975-8. Nature, 2008, 455(7215):930-5. Nature, 2008, 455(7215):971-4. Nature, 2008, 455(7215):967-70.

  5. ALK小分子抑制剂的临床应用 • ALK 在多种恶性肿瘤中表达 (ALCL, DLBCL, IMT, NB, LC) • ALK激酶抑制剂作为靶向治疗药物，III期临床结果提示，疗效好，毒副反应很小，不影响患儿的生长和发育 • 设想，能否将ALK小分子抑制剂用于NB治疗

  6. 89例NB患者标本有45例提示有ALK异常表达

  7. DNA测序分析发现有2例ALK基因点突变

  8. 76例NB标本中检出21例ALK基因增多，15例伴有MYCN基因增多/扩增76例NB标本中检出21例ALK基因增多，15例伴有MYCN基因增多/扩增 ENQUA标准 15/45例ALK基因增多和1/45例扩增，14/16伴MYCN基因扩增或增多 Cancer Cell, 2002;2:447–50

  9. NB中ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路NB中ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路

  10. 小结：NB与ALK • NB中ALK基因异常表现为 点突变：2/38例，伴 MYCN基因增多,不伴ALK基因增多,伴ALK蛋白异常表达及下游AKT/mTOR信号通路活化 增多：21/76例，15/21例伴MYCN基因增多/扩增，临床预后差，与ALK蛋白过表达、磷酸化和下游AKT/mTOR通路蛋白活化正相关。 • ALK蛋白水平异常表现为过表达（45/89例）和磷酸化（14/89例） • ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路

  11. 给我们的提示和展望 • ALK蛋白过表达和磷酸化是NB新的预后因子，免疫组化检测ALK蛋白可提示NB的预后转归 • 约50%的NB患者伴有ALK的异常表达，需进一步在体外和体内深入研究ALK小分子抑制剂可否用于NB的治疗，改善预后 ALK基因异常表达的分子机制 ALK基因扩增的病理意义 ALK基因扩增和MYCN基因扩增在NB发病中的协同作用 ALK激酶抑制剂能否用于ALK异常表达的NB的临床治疗

  12. 致 谢 四川大学华西医院病理科 王威亚博士 李甘地教授 儿童血液肿瘤科全体同仁 St. Jude 儿童研究医院 Stephan W. Morris教授

  13. 谢 谢！ 欢迎来华西！

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