（ 散剂、颗粒剂 、片剂、片剂的包衣）

1. 药 剂 学 Pharmaceutics （散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣） 第四章 固体制剂-1 Solid preparations

2. 固体制剂的共性： （1）理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便； （2）制备过程前处理的单元操作经历相同 （3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血. 第一节 固体制剂概述

3. 常用固体制剂： 散剂(powders,pulveres) 颗粒剂(granules) 片剂(tablets) 胶囊剂(capsules) 滴丸剂(guttate pills) 膜剂(films)

4. 一、固体剂型的制备工艺流程图 药物 压片 粉碎 造粒 过筛 混合 散剂 颗粒剂 片剂 胶囊剂

5. 二、固体制剂的体内吸收途径 血液循环 溶解 崩解 口服给药 生物膜 不同剂型在体内的吸收路径

6. 口服制剂吸收的快慢顺序： 溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 > 胶囊剂 > 片剂 > 丸剂

7. 三、Noyes-Whitney Equation 药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS (CS-C)= DS(CS-C)/Vδ K=D/Vδ 式中： K- 溶出速度常数 S-溶出界面面积 D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度 δ-扩散边界层厚 C-药物的浓度 V-溶出介质的量

8. Noyes-Whitney equation was founded in 1897, which relates the rate of dissolution of solids to the properties of the solid and the dissolution medium. A. Noyes(1866 – 1936) Where: is the rate of dissolution. A is the surface area of the solid. C is the concentration of the solid in the bulk dissolution medium. Csis the concentration of the solid in the diffusion layer surrounding the solid. D is the diffusion coefficient. L is the diffusion layer thickness. W. Whitney (1868-1958)

9. 改善药物溶出速度的措施： （1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解） （2）增大溶解速度常数（加强搅拌） （3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等） 粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积.

10. 难溶性药物 Ostwald Freundlich equation 增加药物溶出表面积 制成固体分散体 环糊精包合物

11. 第二节 散 剂 一、概 述 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服. 其分类有如下三种方法： ①按组成药味多少来分类:单散剂、复散剂； ②按剂量情况来分类:分剂量散与不分剂量散； ③按用途来分类：溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等.

12. 散剂粒度要求 口服散为细粉:全过五号筛(80目.180μm) 95%过六号筛(100目.150μm) 儿科、局部用散为最细粉： 全过六号筛(100目.150μm) 95%过七号筛(120目.125μm) 眼用散为极细粉： 全过九号筛(200目.75μm) 1inch＝2.54cm,1foot=12inches, 1foot＝30.48cm,1foot3 = 28316.8 cm3=28.3L

13. 散剂具有以下一些特点： ①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； ②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； ③贮存、运输、携带比较方便； ④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用. 飞散性、附着性、团聚性、吸湿性…不利！

14. 二、散剂的制备 （一）散剂制备的工艺流程 前处理---将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度. 物料 分剂量 质量检查 包装 粉碎 筛分 混合 散剂 药物 辅料

15. （二）粉碎（crushing) 1.粉碎（crushing) 粉碎（crushing)固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作. 粉碎度或粉碎比（n） D1粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度 n = D1/D2 功指数（work index)：是将无穷大（ D1= ）的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量. 功能指数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一.

16. 粉碎操作的意义： • 有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度； • 有利于各成分的混合均匀； • 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度； • 有助于从天然药物中提取有效成分等.

17. 2.粉碎机理 外加机械力作用破坏物质分子间内聚力 冲击力(impact)——脆性物料 压缩力(compression)——脆性物料 剪切力(cutting)——纤维物料 弯曲力(bending)——物料粗粉碎 研磨力(rubbing)——提高流动性

18. 3.粉碎的能量消耗 粉碎操作能量利用率<1% 粉碎与能量消耗之间关系 1)Rittinger (1867) E ∝ ΔS 2)Kick (1885) E ∝ -ΔV 3)Bond (1952) E ∝ L or E ∝ 1/r(1/2)

19. 4.粉碎器械 研钵(motar) 球磨机(ball mill) 粉碎设备 机械式粉碎机(machinery crusher) 流能磨(fluid-energy mill)

20. （1）研钵(mortar)一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成（1）研钵(mortar)一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成 水飞法操作方法 药物 水 粉碎 干燥 上清液 极细粉 细湿粉 沉降 混悬液 合并 倾出 研磨 混悬液 细粉漂浮于水面 或混悬于水中 粗粉 研磨 倾出 较细粗粉 水

21. （2）球磨机（ball mill） 在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机. 球磨机

22. （a）转速太慢 （b）转速适当 （c）转速太快 球磨机（转速示意图）

23. (3)机械式粉碎机(machinery crusher) 冲击式粉碎机（impact crusher)

24. 加料口 抖动装置 环状筛板 入料口 钢齿 出粉口 万能粉碎机 Almighty crusher

25. 圆盘 锤头 衬板 筛板 锤击式粉碎机 hammer crusher 加料器

26. 分级器 出口 加料斗 粉碎室 空气 喷嘴 （4）流能磨（Fluid-energy mills）利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用. 轮胎形流能磨

27. 空气室 喷嘴 粉碎室 分级涡 特点：流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速. 由于粉碎过程中高压气流（170 kPa-2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量. 圆盘形流能磨

28. 各种粉碎机的性能比较

29. （三）筛 分 筛分法（sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法. 筛分目的：是为了获得较均匀的粒子群 工业 冲眼筛 振动筛 药筛 编制筛 振荡筛

30. 冲眼筛 编制筛 振动筛 振荡筛

31. 筛网 上部重锤 弹簧 电机 下部重锤 圆型振动筛粉机 • 筛分操作要点: • 药粉的运动方式与运动速度； • 药粉厚度； • 粉末干燥程度

32. 药筛的标准 • 以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（μm）表示； • 工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少.

33. 《中国药典》2005版标准筛规格

34. （四）混 合 混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作. 混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一. 混合度（degree of mixing）是表示物料混合均匀程度的指标. 大小介于0-1之间.

35. 标准差或方差 Lacey Equation 混合度表示 Xi---某一组分在第i次抽样中的分率 ---两组分完全分离状态下的方差 ---两组分完全混合状态下的方差

36. 混合机理 • 对流混合 • 剪切混合 • 扩散混合 三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的.

37. 混合的影响因素 离析（segregation) ---使已混合好的物料重新分层，降低混合程度. 离析是与粒子混合相反的过程，阻碍碍良好的混合. • 物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度） • 设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等.） • 操作条件的影响（物料填充量、装料方式、混合比、混合机转动速度及混合时间等.）

38. 均匀混合措施 ①组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成. ②组分的密度： 若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间.

39. ③组分的粘附性与带电性 一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入. 因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂、润滑剂作抗静电剂. ④含液体或易吸湿性的组分 处方中有液体组分时，可用处方中其它组分(磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等)吸收该液体. 若有易吸湿性组分:降低环境湿度

40. ⑤形成低共熔混合物eutectic mixture 低共熔现象——将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象. 45g樟脑（179℃）＋ 55g水杨酸苯酯(42℃） 6℃

41. A eutectic or eutectic mixture—is a mixture at such proportions that the melting point is as low as possible, and that furthermore all the constituents crystallize simultaneously at this temperature from molten liquid solution. • eutectic point—The composition and temperature at which it takes place.

42. 实验室的混合方式： 搅拌、研磨、过筛 • 大批量生产时的混合方式： 搅拌和容器旋转方式

43. 混合方式与设备 搅拌混合 1.混合方法 研磨混合 过筛混合 V型混合机 容器旋转型混合机 容器固定型混合机 三维运动混合机 2.混合设备 槽型混合机 双螺旋锥型混合机

44. V型混合筒 旋转轴 V型混合机

45. 三维运动混合机（外形图）

46. 主动轴 从动轴 万向节 锥形圆筒 三维运动混合机（结构图）

47. 混合槽 搅拌桨 固定轴 槽型混合机

48. 转臂 加料口 锥形筒体 螺旋杆部件 出料口 减速器 双螺旋锥型混合机

49. （五）分 剂 量 分剂量 将混合均匀的物料，按剂量要求分装过程. 常用的方法：目测法、重量法、容量法 西晋越窑龙首药勺

50. （六）质量检查与包装储存 吸湿性 散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性.因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容. 临界相对湿度（critical relative humidity, CHR) 空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮. 是水溶性药物的特征参数. 不同水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮.