Антибиотики

1. Антибиотики 020400.68.01 – Микробиология и биотехнология

2. Александр Флеминг открытие пенициллина 1928

3. Ермольева Зинаида Виссарионовна • Первый отечественный пенициллин (крустозин) был получен из P. crustosum в 1942 г.

4. Критерииэффективности • Терапевтическийиндекс — частное от деления минимальной токсической дозы соединения на минимальную дозу, проявляющую антимикробную активность. Болеевысокиезначениятерапевтическогоиндексасоответствуютбольшейэффективностипрепарата. • Достижимаяконцентрациявсывороткекрови зависит от массы тела пациента, дозы препарата, пути и схемы введения, а также скорости его выведения из организма.

5. Спектрактивностиантимикробныхсредств.Спектрактивностиантимикробныхсредств. • Антимикробныеагентыдействуюттольконавегетирующиеклетки, ноненаспорыилицисты. • Для реализации своей биологической активности антимикробное средство должно: • • проникнуть в бактериальную клетку; • • связаться с соответствующей мишенью и модифицировать её; • • сохранить при этом свою структуру либо образовать активный метаболит.

6. Препараты узкого спектра активны в отношении небольших групп микроорганизмов. • Препараты широкого спектра активны в отношении больших групп микроорганизмов.

7. Антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные препараты тормозят рост либо вызывают гибель микроорганизмов. • Противовирусные препараты ингибируют репликацию вирусов, блокируя их адсорбцию на чувствительных клетках, высвобождение вирусного генома либо подавляя вирусоспецифические синтезы. • Активностьхимиотерапевтическихпрепаратоввыражаютвединицахдействия (ЕД) иливмикрограммах (мкг).

8. К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относят антибиотики, • сульфаниламидные препараты, • синтетические антибактериальные средства различного химического строения, • Противосифилитические, • противотуберкулёзные средства.

9. Структуры бактериальной клетки, служащие мишенями для основных антибактериальных химиотерапевтических препаратов

10. Типпродуцента • В соответствии с типом продуцента выделяют антибиотики, синтезируемые грибами (бензилпенициллин, гризеофульвин, цефалоспорины), • актиномицетами (стрептомицин, эритромицин) • бактериями (полимиксины).

11. Способыполученияантибиотиков: • • биосинтетические (природные), их продуцентами выступают специальные штаммы микроорганизмов; • • полусинтетические, получаемые химическим соединением природного антибиотика, точнее его «ядра», с различными химическими радикалами (при этом возможно направленное создание препаратов с заданными свойствами); • • синтетические антибиотики , источник их получения — химический синтез, возможный после определения структуры природных препаратов (например, синтетическим путём получают левомицетин).

12. Механизмдействия. • Антибиотики подавляют различные процессы: • синтез компонентов клеточной стенки, • функции цитоплазматической мембраны, • синтез белка, • транскрипцию и синтез нуклеиновых кислот микроорганизмов.

13. Ингибиторы синтеза компонентов клеточной стенки • ß-Лактамныеантибиотики • К ß-лактамным антибиотикам относят • пенициллины, • цефалоспорины, • монобактамы, • карбапенемы. • Все ß-лактамные антибиотики обладают сходной структурой (содержат ß-лактамное кольцо) и механизмами антимикробного действия • Всеß-лактамныеантибиотикиоказываютбактерицидноедействие.

14. ß-лактамы обладают общим механизмом действия – подавление синтеза пептидогликана путем ингибиции ферментов транс- и карбоксипептидаз. • Благодаря способности связываться с пенициллином эти ферменты получили название пенициллинсвязывающих белков (ПСБ)

15. Механизмы устойчивости • Продукция бета-лактамаз • Появление ПСБ со сниженной аффинностью к бета-лактамам • Активное выведение антибиотика из клетки • Нарушение проницаемости внешней мембраны

16. Классификация бета-лактамаз • Класс А • 2А – стафилококки, другие грам+ и грам -. Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, кроме метициллина и оксациллина • 2B – Грам – (энтеробактерии). БЛ широкого спектра. Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1 поколения. Чувствительны к ингибиторам

17. 2BE – энтеробактерии. БЛРС. Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1-3 и вменьшей степени 4 поколения. Чувствительны к ингибиторам • 2BR – энтеробактерии. Ингибитор-резистентные БЛ. Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1 поколения. Устойчивы к ингибиторам

18. 2С - P.aeruginosa, M.catarralis, др. грам-. Гидролизуют в различной степени природные и полусинтетическин пенициллины и цефалоспорины. Чувствительны к ингибиторам • 2Е -P.vulgaris, C.diversus Гидролизуют в различной степени природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1-3 поколений. Чувствительны к ингибиторам. • 2FГрам -. • Гидролизуют пенициллины, цефалоспорины (в различной степени), карбапенемы. Чувствительность к ингибиторам варьирует

19. Класс В • Грам -. Гидролизуют практически все бета-лактамы, включая карбапенемы. Нечувствительны к ингибиторам • Класс С • Грам -. Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины 1-3 поколений. Нечувствительны к ингибиторам.

20. Класс D • 2D P.aeruginosa, реже другие грам-. БЛРС. Гидролизуют пенициллины (включая оксациллин), в различной степени цефалоспорины 1-3 поколений, в незначительной степени карбапенемы. Малочувствительны к действию ингибиторов

21. В настоящее время общепризнано, что штаммы E.coli, Klebsiella spp., продуцирующие БЛРС, необходимо рассматривать как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму, независимо от конкретных результатов лабораторной оценки антибиотикочувствительности.

22. ПСБ со сниженной активностью к бета-лактамным антибиотикам • их появление приводит к повышению МПК антибиотиков, но далеко не всегда сопровождается появлением клинически значимой устойчивости. • ПСБ со сниженной активностью к бета-лактамным антибиотикам обусловливают устойчивость к этим антибиотикам S.pneumoniae, Staphylococcus spp, N. gonorrhoeae, H.influensae, Enterococcus spp.

23. Активное выведение антибиотиков из микробной клетки – этот механизм чаще всего проявляется у Pseudomonas.spp. • Нарушение проницаемости внешней мембраны микробной клетки встречается только у грамотрицательных бактерий, чаще всего в сочетании с другими механизмами устойчивости.

24. Пенициллины • Биосинтетическиепенициллины • бензилпенициллин, • феноксиметилпенициллин • оказываютдействиенаграмположительныеиограниченноечислограмотрицательныхмикроорганизмов. • Препараты не проникают в большинство грамотрицательных бактерий и инактивируются бактериальными В-лактамазами (пенициллиназами).

25. Полусинтетическиепенициллины • ПрепаратыIпоколенияотличаетузкийспектрдействия, направленный преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов, включая штаммы-продуценты В-лактамаз • оксациллин, • клоксациллин, • флуклоксациллин • Устойчивость к оксациллину у стафилококков является маркером наличия дополнительного ПСБ – ПСБ 2а, опосредующего устойчивость ко всем бета-лактамам. • MRSA – метициллинрезистентный S.aureus; • MRSS; • MRSE.

26. ПрепаратыIIиIIIпоколенийотличаетширокийспектрдействия,ноониинактивируются В-лактамазами. • Аминопенициллины • ампициллин, • амоксициллин • активны в отношении грамположительных кокков и ряда аэробных и факультативно анаэробных грамотрицательных бактерий;

27. критерии оценки чувствительности разработаны не для всех комбинаций микроб-антибиотик. • Для энтеробактерий ампициллин → амоксициллин.

28. Карбокси-, уреидо- и ацилпенициллины • азлоциллин, • Пиперациллин • Карбенициллин • активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий (особенно видов Pseudomonas и Proteus). • Из-за высокой чувствительности к бета-лактамазам область практического применения этих антибиотиков в настоящее время сведена к минимуму. • Реальное значение сохраняет лишь пиперациллин-тазобактам

29. Потенцированныепенициллины • разработаны в связи с увеличением числа бактерий, продуцирующих В-лактамазы, и возрастанием их роли в патологии человека. • Эти препараты содержат дополнительное В-лактамное кольцо, связывающее В-лактамазы, что защищает молекулу антибиотика от инактивации этими ферментами. • Наибольшее распространение нашли клавулановая кислота и сульбактам.

30. Цефалоспорины • В соответствии с последовательностью внедрения в медицинскую практику различают цефалоспорины разных поколений: • Iпоколение • цефазолин, • Цефалотин, • цефадроксил, • цефалексин • Активны в отношении Staphylococcus spp., S.pyogenes

31. IIпоколение • цефуроксим, • цефамандол, • цефокситин, • цефотетан, • цефметазол, • цефаклор • спектр расширен за счет большинства энтеробактерий, • устойчивы к действию БЛ широкого спектра, однако уровень активности в отношении Enterobacter, Serratia по сравнению с III поколением невысок. • Цефокситин, цефотетан также эффективны при инфекциях, вызванных бактероидами, устойчивы к действию БЛРС

32. IIIпоколение • цефотаксим, • цефтриаксон, • цефтазидим, • цефоперазон, • цефпирамид, • Цефтибутен • широкий спектр и высокая активность в отношении всего семейства энтеробактерий. • В отношении грам+ активность несколько меньше, чем у I-II, но клинически значима. • Неактивны в отношении P.aeruginosaцефотаксим и цефтриаксон; активны цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид.

33. IIIпоколение • Все цефалоспорины III поколения гидролизуются БЛРС, однако скорость гидролиза для представителей группы разная. • На практике это приводит к тому, что микроорганизм, продуцирующий БЛРС, по формальным критериям может быть отнесен к чувствительным, однако в клинике антибиотик будет неэффективным. • Поэтому – необходимость в проведении дополнительных исследований для детекции БЛРС.

34. IVпоколение • цефепим • высокоактивен в отношении Грам+, энтеробактерий, НФГОМ. • Устойчив к стафилококковым бета-лактамазам, БЛ широкого спектра грам- бактерий. • Разрушается БЛРС, однако в меньшей степени, чем цефалоспорины III поколения.

35. Цефалоспорины активны против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий и препараты каждого последующего поколения обычно имеют более широкий спектр действия.

36. Монобактамы • азтреонам • устойчивы к В-лактамазам • активны в отношении узкого спектра аэробных грамотрицательных бактерий (виды Pseudomonas и Serratia), проявляющих множественную антибиотикорезистентность.

37. Карбапенемы • имипенем • меропенем • эртапенем • дорипенем • имеют самый широкий спектр действия среди всех антибиотиков, содержащих В-лактамное кольцо. • к карбапенемам чувствительны гонококки и штаммы H. influenzae, резистентные к пенициллину и ампициллину. • В спектр активности не входятS.maltophilia (обладает карбапенемазами), MRSS, E.faecium (E.faecalis умеренно устойчив).

38. Эртапенем неактивен в отношении P.aeruginosa. • Имипенем более активен в отношении грамположительных бактерий, • Меропенем – грамотрицательных. • Приобретенная устойчивость распространена практически только среди P.aeruginosa. • У энтеробактерий – очень редко - перепроверять результаты!

39. Ингибитор-защищенные бета-лактамы • Амоксициллин-клавуланат • ампициллин-сульбактам, • цефоперазон-сульбактам. • Спектр –как у исходных соединений, • преимущество – устойчивость к БЛ класса А. • Защищенные аминопенициллины – активны против продуцирующих БЛ Staphylococcus, E.coli, Klebsiella, Proteus, а также анаэробов. • Защищенные карбокси-, уреидопенициллины и цефоперазон-сульбактам – активны в отношении наиболее значимых анаэробов и многих продуцентов БЛ широкого и расширенного спектра.

40. Гликопептиды • Ванкомицин • тейкопланин. • В спектр входит большинство грамположительных микроорганизмов, реальное значение – активность в отношении энтерококков и стафилококков, в том числе устойчивых к другим антибиотикам • Вместесристомицином, клиндамициномилинкомициномсоставляютгруппуантистафилококковыхантибиотиков.

41. Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны • Полимиксины — комплекс полипептидов, синтезируемых Bacilluspolymyxa и некоторыми другими бактериями. • Спектр их бактерицидного эффекта включает грамотрицательную микрофлору (эшерихии, шигеллы, протей, клебсиеллы, псевдомонады и др.). • Препараты токсичны, в медицинской практике применяют лишь полимиксины В и Е (колистин) местно.

42. Ингибиторы синтеза белка • Аминогликозиды • ПрепаратыIпоколения • стрептомицин, • канамицин • IIпоколения • гентамицин, • сизомицин, • тобрамицин; • IIIпоколения • амикацин • показаны при резистентности микроорганизмов к другим препаратам или при необходимости быстрого достижения бактерицидного эффекта. • проявляют синергизм с другими антибиотиками, в первую очередь с В-лактамными, и этот эффект часто используют при терапии инфекций, вызванных бактериями с множественной антибиотикорезистентностью (например, сочетание гентамицина с ампициллином).

43. Спектрактивности включает многие грамположительные и грамотрицательные бактерии; • к аминогликозидам малочувствительны некоторые стрептококки (пиогенный и зеленящий) и пневмококки, абсолютно резистентны энтерококки, провиденции, бактероиды и прочие анаэробы. • Ряд аминогликозидов (стрептомицин, канамицин) подавляют рост туберкулёзной палочки, а также простейших — амёб, лейшманий, токсоплазм (мономицин, канамицин).

44. Тетрациклины • бактериостатические антибиотики широкого спектра действия, продуцируемые видами Streptomyces, • биосинтетические тетрациклины • окситетрациклин, • тетрациклин • полусинтетические • доксициклин, • миноциклин. • активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также микоплазм и внутриклеточных паразитов — риккетсий, легионелл и хламидий; имеют большое значение в качестве средств лечения холеры, бруцеллёза, туляремии и др. • Для практических целей принято считать, что штаммы микроорганизмов, чувствительные к тетрациклину, чувствительны также к доксициклину и миноциклину.

45. Хлорамфеникол • Хлорамфеникол (левомицетин, продуцент — Streptomycesvenezuelae). • Препарат действует на многие грамотрицательные и грамположительные бактерии, риккетсии, спирохеты и хламидии и относится к немногим химиотерапевтическим средствам, эффективным в отношении грамотрицательных анаэробов.

46. Макролиды • Макролиды— продуцируемые видами Streptomyces антибиотики, спектр их действия несколько шире, чем у бензилпенициллина. • Классификация макролидов основана на их химической структуре. • 14-членные – • эритромицин, • олеандомицин, • рокситромицин, • кларитромицин • 15-членные – • азитромицин • 16-членные – • спирамицин, • мидекамицин, • джозамицин .

47. Линкозамиды • линкомицин и клиндамицин • По основным показателям антибактериальной активности, механизму действия,и резистентности близки к макролидам • В спектр действия этих антибиотиков входят прежде всего грам+ бактерии (стафилококки, стрептококки). • Активность в отношении некоторых грам- бактерий существенно ниже (нейссерии, гемофилы) и имеет ограниченное клиническое значение. • Исключение – хеликобактер, легионелла. Активны также в отношении хламидий, микоплазм, риккетсий.

48. Оксазолидиноны • Линезолид • Активен в отношении полирезистентныхстафилококков и энтерококков. • Из других грамположительных – бациллюс, коринебактерии, листерии, микобактерии, некоторые виды микоплазм. • Определенный уровень чувствительности проявляют гемофильная палочка, моракселла, легионелла, бордетелла, нейссерии. • Энтеробактерии и псевдомонады – устойчивы. • Активен в отношении анаэробов – клостридии, пептострептококки. • Бактероиды – менее чувствительны.

49. Хинолоны • Нефторированные • налидиксовая кислота, • пипемидиевая кислота, • оксолиниевая кислота • активность в отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл

50. Фторированные • Не обладающие антипневмококковой активностью • эноксацин, • циноксацин (утратили значение), • норфлоксацин (энтеробактерии), • пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин(энтеробактерии, гемофилы, моракселлы, легионеллы, нейссерии), • ципрофлоксацин (то же ,также псевдомонады, по уровню антиграмнегативной активности превосходит другие, даже более новые) • Активность против грам+ существенно ниже.