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ARVC 诊治进展

ARVC 诊治进展. 吴书林 广东省心血管病研究所 广东省人民医院. 简介. 50 ％ ARVC 患者有家族史 室性心律失常和猝死 双心室受累（致心律失常性心肌病） 心肌细胞被纤维脂肪细胞所代替. ARVC 的临床特征（ DSP 突变患者）. 广东省心血病病研究所. 遗传学研究发现. 常染色体遗传 12 个独立的染色体位点. 显性遗传：不同的表现型和不完全外显. 隐性遗传： Naxos 病及 Carvajal 综合征. 突变基因. 10 个突变基因. 桥粒基因： PG 、 DSP 、 PKP2 、 DSG2 和 DSC2.

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ARVC 诊治进展

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Presentation Transcript

  1. ARVC诊治进展 吴书林 广东省心血管病研究所 广东省人民医院

  2. 简介 • 50％ARVC患者有家族史 • 室性心律失常和猝死 • 双心室受累（致心律失常性心肌病） • 心肌细胞被纤维脂肪细胞所代替

  3. ARVC的临床特征（DSP突变患者） 广东省心血病病研究所

  4. 遗传学研究发现 • 常染色体遗传 • 12个独立的染色体位点 显性遗传：不同的表现型和不完全外显 隐性遗传：Naxos病及Carvajal综合征

  5. 突变基因 10个突变基因 桥粒基因：PG、DSP、PKP2、 DSG2 和DSC2 非桥粒基因：RYR2、TGFβ3、TMEM43、 DES和TTN

  6. ARVC是一种“桥粒性疾病”...

  7. 桥粒蛋白分类 • 桥粒粘附蛋白(desmoglein and desmocollin) • 犰狳蛋白(plakoglobin and plakophilin) • 血小板溶素(desmoplakin)

  8. 以前报道发生突变的基因 桥粒基因突变 桥粒胶蛋白(desmocollin，DSC2) 桥粒芯蛋白(desmoglein，DSG2) 盘状球蛋白(plakoglobin，PG) 斑菲素蛋白(plakophilin，PKP2) 桥粒斑蛋白(desmoplakin，DSP) Lancet 2009; 373: 1289–1300

  9. 桥粒基因突变的可能致病机制 • 桥粒结构的改变 • 信号通路的参与 • 缝隙连接的重塑 • 离子通道的作用

  10. 桥粒结构的改变 • 突变的桥粒蛋白不能有效地位于闰盘 • 突变的桥粒蛋白影响另一个基因是野生型的桥粒蛋白，使其也不能有效地附着于闰盘 • 任何一种桥粒基因突变的患者都可能存在Plakoglobin蛋白的改变

  11. 信号通路的参与 • Plakoglobin即是结构蛋白又是信号分子 • Plakoglobin突变后可脱离桥粒成份进入细胞核与β-catenin竞争，从而抑制Wnt/β-caternin通路，刺激心肌脂肪纤维化和凋亡 • 机制未明

  12. 电镜下心肌细胞闰盘结构 Desmosome 桥粒 Adherens 粘附连接 GJ 缝隙连接 Heart Rhythm 2009;6:S62–S65

  13. 缝隙连接重塑 • 缝隙连接结构的完整性是维持心肌细胞电传导稳定的基础 • 桥粒蛋白突变促进邻近的缝隙连接结构重塑 • 但在其它结构性心肌病也发现了缝隙连接重塑，需要进一步的研究证实此种改变在发病机制中的作用

  14. 离子通道的作用 • 离子通道的紊乱参与了心脏的多种疾病，结构性心肌病也存在离子通道的改变 • Nav1.5位于心肌闰盘，桥粒基因突变可能会影响其结构和功能 • 尚未发现其它离子通道异常参与了ARVC的发病

  15. 诊断标准

  16. 1994年的诊断标准 • 注重右室病变，左室无／轻度受累 • 诊断出疾病的严重和晚期类型 • 特异性较高,敏感性较低,不易发现早期或无临床表现的病人 • 不易诊断出家族性ARVC患者

  17. 家族性ARVC的诊断标准＊ • 右胸导联V1~V3 T波倒置,年龄14岁以上 • 晚电位阳性 • 左束支阻滞型室速 • 室性早搏(24h大于200个) • 整体性右室轻度扩张或射血分数降低而左室正常；或右室轻度节段性扩张或右室局部运动异常 ＊符合以上条件之一

  18. 2010新的诊断标准 I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 II.室壁组织学特征III.复极障碍IV.除极/传导异常 V.心律失常 VI.家族史 Circulation.2010;121:1533-1541

  19. I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 （主要条件 ） 二维超声: • 右室局部无运动,运动障碍或室壁瘤 • 伴有以下表现之一: --右室流出道胸骨旁长轴(PLAXRVOT)≥32 mm • --右室流出道胸骨旁短轴(PSAXRVOT)≥36 mm • --或面积变化分数≤33% MRI: • 右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调 • 伴有以下表现之一: • --右室舒张末容积/BSA≥110mL/m2(男);≥100 mL/m2(女) --或右室射血分数(RVEF)≤40% 右室造影: • 右室局部无运动、运动减低或室壁瘤

  20. I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 （次要条件 ） 二维超声: • 右室局部无运动或运动障碍 •  伴有以下表现之一: • --PLAXRVOT≥29 mm 至<32 mm • --PSAXRVOT ≥32 mm至<36 mm • --面积变化分数>33%至≤40% MRI: • 右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调 • 伴有以下表现之一: • --右室舒张末容积/BSA ≥100ml/m2至<110mL/ m2 (男) • ≥90 ml/m2至 < 100 mL/m2 (女) --或右室射血分数(RVEF)>40% 至≤45%

  21. II.室壁组织学特征 主要条件 • 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞<60%(或估计 <50%),伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代,伴有或不 伴有脂肪组织取代心肌组织 次要条件 • 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%-75%(或 估计50%-65%), 伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代, 伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织

  22. III.复极障碍 主要条件 • 右胸导联T波倒置(V1、V2、V3),或14岁以上(不伴右束支传导阻滞,QRS≥120ms) 次要条件 • V1和V2导联T波倒置(14岁以上,不伴右束支传导阻滞),或V4、V5、或V6导联T波倒置 • V1、V2、V3和V4导联T波倒置(14岁以上,伴有完全性右束支传导阻滞)

  23. IV.除极/ 传导异常 主要条件 • 右胸导联(V1~V3)Epsilon波(在QRS综合波终末至T波之间 诱发出低电位信号) 次要条件 • 标准心电图无QRS波群增宽,QRS<110ms情况下,信号平均 心电图至少1/3参数显示出晚电位: • －QRS滤过时程≥114 msec • －<40μV QRS终末时程(低振幅信号时程) ≥38 msec • －终末40 msec平方根电压≤20μV －QRS终末激动时间≥55 msec,测量V1或V2或V3导联 QRS最低点至QRS末端包括R‘波,无完全性RBBB

  24. V.心律失常 主要条件 • 持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速,伴 电轴向上 (II、III、avF QRS负向或不确定,avL正向) 次要条件 • 持续性或非持续性右室流出道型室性心动过速,LBBB 型室性心动过速,伴电轴向下(II、III、avF QRS正 向,avL负向),或电轴不明确 • Holter显示室性早搏24h大于500个

  25. VI.家族史 主要条件 • 一级亲属中有符合专家组诊断标准的ARVC/D的患者 • 一级亲属中有尸检或手术病理确诊为ARVD/C的患者 • 明确患者具有ARVC/D致病基因的有意义的突变 次要条件 • 一级亲属中有可疑ARVC/D患者但无法证实患者是否符 合目前诊断标准 • 可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史(<35岁) • 二级亲属中有病理证实或符合目前专家组诊断标准的 ARVD/C患者

  26. 诊断指标 • 明确诊断：具备2项主要条件，或1项主要条件加2项次要条件，或4项次要条件 • 临界诊断：具备1项主要条件和1项次要条件，或3项次要条件 • 可疑诊断：具备1项主要条件或2项次要条件

  27. 新的诊断方法

  28. 24小时的平均信号心电图 • 连续24小时测量晚电位的三个指标：fQRS, RMS(40)和LAS(40) • 更能准确地检出ARVC患者，并与Brugada患者相区别，原因是后者24小时的晚电位存在动态改变

  29. 组织多普勒 • 精确评估右室的血流动力学特征 • 可测量右室的节段性运动速度、瓣膜返流和应变等指标 • 但重复性稍差

  30. ARVC患者与正常对照三尖瓣环组织多普勒 正常对照 ARVC 广东省心血管病研究所

  31. 关于ARVC基因诊断的专家共识推荐 先证者明确ACM/ARVC致病基因突变后，推荐对家庭成员和其他近亲进行特定突变基因的基因检测 I类 根据2010诊断标准，可疑有ACM/ARVC的患者（符合一个主要诊断标准或者2个次要诊断诊断）可以考虑行基因检测 IIb类 全面或者针对特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2，TMEM43）的检测对符合ACM/ARVC诊断标准的患者可能有益 IIa类 III类 符合一个次要的诊断标准的患者不建议对其行基因检测

  32. 治疗 • 首要目的：预防猝死 • 治疗策略：根据危险因素选择治疗措施 • 治疗措施：β受体阻滞剂 抗心律失常药物 植入ICD 射频消融

  33. 危险因素 • 年轻人 • 心脏骤停史 • 快速和多形性室速 • 晕厥 • 严重的右室功能不全 • 累及左室的心力衰竭 • 早发猝死的家族史

  34. ARVC治疗策略 ARVC合并室性心律失常 ARVC无室性心律失常 猝死未遂 持续性室速、晕厥和心悸 无家族史 有家族史 病变轻微 病变显著 低危 高危 高危 低危 电生理检查 电生理检查 阴性 电生理检查 阳性 Β受体阻滞剂、抗心律失常药物、电生理检查和射频消融术 Β受体阻滞剂、随访 Β受体阻滞剂、抗心律失常药物和ICD植入 ICD Clin Res Cardiol 2009;98:141–158

  35. β受体阻滞剂 • 无症状基因携带者可预防性给药 • 可能会减慢疾病进程和减少心律失常并发症，但需要进一步研究证实

  36. 抗心律失常药物 • 耐受性较好和非致命性室速的患者首选 • 索他洛尔和胺碘酮是最有效的药物，可单用或与β受体阻滞剂合用 • 可用电生理检查来明确药物的疗效 • 尚未证明该类药物能降低猝死的发生

  37. 植入ICD • 血流动力学不稳定的室速（I类）、伴随≥1个主要危险因素（IIa类）和有猝死家族史的ARVC患者（IIb类） • 可改善患者的长期预后 • 但由于选择不恰当的患者及并发症的出现降低了其有效率 • 无症状患者和基因携带者不主张预防性植入ICD

  38. ARVC患者植入ICD作为一级预防 C Clinical Variable Overall Population Appropriate ICD No Appropriate ICD (N = 84) (n = 40) (n = 44) Age at presentation（yrs）31.9 ± 11.9 32 ± 11.1 31.7 ± 12.6 Male 39 (46) 20 (50) 19 (43) Follow-up（yrs） 4.73 ± 3.39 5.96 ± 3.52 3.61 ± 2.88 J Am Coll Cardiol 2011;58(14):1485-96

  39. 射频消融 • 药物难治的持续性室速或ICD植入后频发的室速 • 即刻成功率在60％～90％，由于疾病为进展性，室速复发率较高 • 联合心外膜消融可降低复发率 • ARVC-VT射频消融作为辅助治疗手段

  40. ARVC-RFCA

  41. 美国Johns Hopkins医院的研究结果 • 1992年～2011年来自80个研究中心的87名ARVC室速患者共行射频消融175次 • 平均随访88.3 ± 66 月 • 患者随访1、5和10年无室速再发总比例分别为47%、21%和15％ • 心外膜消融患者随访1和5年无室速再发的比例分别为64%和45% Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012 ;5(3):499-505

  42. 其它治疗 • 心力衰竭：利尿剂、洋地黄、ACEI和 抗凝药 • 心脏移植：难治性心衰和难以治愈的室速

  43. 小结 • ARVC的致病机制较为复杂，目前尚未明确 • 尽管ARVC的诊断标准经过多次修改，但临床诊断仍较为困难，近几年在影像学、遗传学和分子生物学方面的研究进展，使ARVC的诊断符合率不断提高 • 由于ARVC是进展性疾病，目前尚未发现最有效的治疗措施，对患者的治疗需根据危险因素进行分层，选择最恰当的治疗方案

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