第十章计算机辅助药物设计原理与方法

第十章计算机辅助药物设计原理与方法

第一节计算机辅助药物设计的基本原理 • 计算机辅助药物设计(CADD；Computer Aided Drug Design)是一个多学科互相渗透的新兴研究领域。 • 利用电子计算机技术在分子水平上研究药物结构与生物活性之间的关系，以指导合成新的药物或修饰已知药物结构，从而提高活性。

机辅助药物设计基本设计程序

在CADD过程中，计算机图形学和定量构效关系(QSAR)分析是必要手段 。 • 计算机图形学不仅能够显示出分子的三维结构，而且能够使分子整体或局部作平移或旋转，以获取分子不同的结构信息。 • 3D-QSAR是研究药物与受体间的相互作用，推测受体的构象及进行药物分子设计的有力工具。 • CADD过程中，具有一个包括活性数据和分子结构信息两方面的”活性与结构数据库”是相当重要的。

第二节计算机辅助药物设计的常用方法 • 药物分子设计过程中，根据是否已知受体的三维结构，可以分为直接设计和间接设计。 • 直接设计是指根据受体三维结构进行“量体裁衣”，直接进行药物分子的设计。 • 间接设计是指当受体的三维空间结构未知时，通过计算机寻找出一系列已知相同作用机制的化合物的共同的三维结构—药效构象，然后推导模型先导化合物，进行药物分子设计。

一、直接药物设计 • 模板定位法 • 原子生长法 • 分子碎片法 • 受体图像分析法 • 其他方法

二、间接药物设计 • 活性类似物法 • 比较分子场分析法 • 电荷空间分布分析法 • 距离几何法 • 药效基团模型法 • 假想受点点阵法

（一）活性类似物法 • Active Analogue Approach • 通过对作用在相同受体上的一系列化合物的结构进行分析，推导出一个共同的药效几何点

（二）比较分子场分析法 • Comparative Molecular Field Analysis；COMFA • 药物分子与受体之间可逆性的相互作用主要是通过非共价键作用力，如范德华力、静电相互作用和氢键而实现的。 • 作用于同一受体的一系列药物分子，它们与受体之间的上述三种作用力场应该有一定的相似性。 • 在不了解受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围三种作用力场的分布，把它们与药物分子的生物活性定量地联系起来，既可以推测受体的某些性质，又可依次建立一个模型来设计新的化合物，并定量地预测新化合物分子的药效强度。

（三）电荷空间分布分析法 • Distance and Change Analysis；DISCA • 以电荷在分子中的分布与理化性质密切相关为基础，对电荷的空间分布与化合物的生物活性进行相关分析，推导出结构活性关系式，进而对新的化合物进行预测。

（四）距离几何法 • Distance Geometry； • 药物-受体相互作用是通过药物的活性基团和受体结合部位相应的结合点直接作用而实现的; • 用若干个分子内两点间距离来描述化合物的药效团； • 对构成药效团的两点间距离给出上、下限，再进行限制性构象搜寻，得到一套与药物活性基团和受体结合点类型相关的能量参数，进而预测新化合物的药效强度。

（五）受体图象分析法 • 当受体结构己知时，可以根据受体的三维结构，来直接进行药物分子设计。 • 将受体结构信息与计算机图形学结合起来进行药物设计。 • 此方法强调受体与药物之间的立体互补性和化学互补性。

第三节计算机技术在新药设计中的应用 • COMFA方法在激素类研究中的应用比较分子场分析法 • 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的设计活性类似物法 • 丝裂霉素的三维结构活性研究电荷空间分布法 • HIV-1蛋白酶为受体的药物设计受体图像分析法，直接药物设计

计算机辅助药物设计需要软件的支持 • GRID是一种常用的软件 • GRID应用立场分析方法，计算探针原子或基团与已知三维结构的蛋白分子表面之间的相互作用能，根据探针的不同可确定作用是属哪一类型。

主要内容 • 计算机辅助药物设计有哪些方法？ • 举例说明计算机技术在新药设计中的应用

第十章 计算机辅助药物设计原理与方法