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G. Cartenì Direttore U.O.S.C. di Oncologia Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli

Mediterranean School of Oncology. Highlights in the management of renal cell carcinoma Criteria for defining resistance to TKIs: Are RECIST appropriate?. G. Cartenì Direttore U.O.S.C. di Oncologia Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli. Roma, 22 febbraio 2013.

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G. Cartenì Direttore U.O.S.C. di Oncologia Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli

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  1. Mediterranean School of Oncology Highlights in the management of renal cell carcinoma Criteria for defining resistance to TKIs: Are RECIST appropriate? G. Cartenì Direttore U.O.S.C. di Oncologia Medica A.O.R.N. A. Cardarelli Napoli Roma, 22 febbraio 2013

  2. Routes to longer-term survival in mRCC Efficacious first-line agents Effective therapy management Longer-term survival However…. ….despite the benefits observed with targeted first-line agents and the application of therapy management, resistance eventually develops in mRCC and the disease progresses

  3. When to start second-line therapy? • ‘Progression’ incorporates a wide range of clinical scenarios • Progression will be observed in patients with primary resistance within 2-3 months of targeted therapy • Patients with evasive resistance to targeted therapy may be: • Early progressors (6-12 months of treatment) • Late progressors (12+ months) • Clinicians need to use a combination of pathologic data and clinical assessment to decide whether disease progression has occurred and, consequently, whether and when to start a second-line treatment Rini BI, and Flaherty K, Urol Oncol 2008; Négrier S. Oncol 2012;82:189–96

  4. Nella ricerca • Risposta obiettiva misurata • Durata della risposta • Tempo alla progressione Criteri Recist per la misurazione

  5. Considerazioni “Non tante risposte molte stabilità” “Il beneficio clinico del paziente”

  6. Valutazione dello stato di malattia in corso di trattamento con targeted therapies • Necessario fare riferimento a criteri: • Diagnostica strumentale • Clinici • Laboratorio

  7. La risposta parziale è definita come tumor shrinkage pari al 30% Un tumor shrinkage del < 30% è un risultato positivo per il paziente.Il controllo del tumore potrebbe essere un endpoint clinicamente più rilevante2  Potrebbe non essere appropriato per valutare la risposta alle targeted therapies (differente meccanismo d’azione)  Le targeted therapies possono determinare necrosi tumorale piuttosto che tumor shrinkage3 Criteri di risposta (RECIST) - Criticità Icriteri RECIST rappresentano lo standard di valutazione di risposta al trattamento in studi clinici su farmaci antitumorali1 • Si basa sulle risposte agli agenti antitumorali citotossici • Non si misurano le necrosi tumorali 1. Therasse P, et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92:205–16 2. Nygren P, et al Acta Oncologia 2008; 47:316–293. Abou-Alfa G, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293–300

  8. Revisione criteri di risposta (RECIST v. 1.1) • Principali modifiche proposte: • Numero delle lesioni valutabili; • Dimensioni dei linfonodi patologici; • Conferma della risposta; • Supporto FDG-PET per valutare le progressioni.

  9. Come valutare la risposta al trattamento nell’era delle targeted therapies? • I criteri RECIST e la loro più recente revisione non tengono conto di: • Tecniche di imaging funzionale come la PET o la RMN • Valutazione anatomica volumetrica del tumore • Necessità di nuove metodiche di immagine atte a studiare la vascolarizzazione e la necrosi tumorale FDG-PET DCE-US DCE-MRI

  10. Imaging funzionale con DCE-USValutazione della risposta a sorafenib • Abdominal lymph node from an RCC in a 37 year-old woman (good responder) treated with sorafenib DCE-US before treatment shows contrast uptake throughout the tumour estimated at 81% DCE-US after 3 weeks of treatment shows contrast uptake throughout the tumour estimated at 48% DCE-US after 6 weeks of treatment shows contrast uptake throughout the tumour estimated at 31% Lamuraglia et al.EJC 2006

  11. identifying patients with progression-free survival of >250 days CONCLUSION: Assessment of metastatic RCC target lesions on CECT for changes in morphology, attenuation, size, and structure by MASS Criteria is more accurate than response assessment by SACT Criteria, RECIST, or modified Choi Criteria. Furthermore, the use of MASS Criteria for imaging response assessment showed high interobserver agreement and may predict disease outcome in patients with metastatic RCC on targeted therapy Smith AD, Shah SN, Rini BI, Lieber ML, Remer EM. Morphology, Attenuation, Size, and Structure (MASS) criteria: assessing response and predicting clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma on antiangiogenic targeted therapy. AJR Am J Roentgenol. 2010 Jun;194(6):1470-8

  12. “An agent which does not produce an appreciable objective clinical improvement … cannot be expected to prolong life…” Karnofsky and Burchenal, 1949

  13. 76% 25% Sorafenib - phase III TARGET76% Tumour shrinkage in patients treated with sorafenib 150 100 50 0 –50 –100 –150 Placebo Sorafenib Tumourgrowth Change from baseline in tumourmeasurement (%)* No change Tumourshrinkage *Investigator-assessed measurements Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34

  14. Maximum % Change in Target Lesions and Objective Response Rate* 100% Everolimus Placebo 75% 50% 25% 0% −25% Best Response n (%) PR 0 Stable 45 (32) PD 74 (53) NE 20 (14) Best Response n (%) PR 5 (2) Stable 185 (67) PD 57 (21) NE 30 (11) −50% −75% −100% NE = not evaluable *Central Radiology Review

  15. Valutazione dello stato di malattia in corso di trattamento con targeted therapies • Necessario fare riferimento a criteri: • Diagnostica strumentale • Clinici • Laboratorio

  16. Criteri clinici • Esame obiettivo • Performance status • Sintomi tumore-correlati • Perdita di peso • Consumo di analgesici • Qualità di vita del paziente

  17. Key Factors for Successful Therapy Management in mRCC Dosing Side-effect Management Optimum Efficacy Treatment Duration Schedule

  18. Sorafenib Significantly Prolongs Time To Health-Status Deterioration vs Placebo (TARGET Trial) 100 75 50 25 0 Sorafenib Placebo Censored observation Proportion of patients not yetdeteriorated (%) Median time to health status deterioration: 91 vs 60 days; p<0.0001 0 100 200 300 400 500 600 Treatment days from randomisation Bukowski R, et al. Am J Clin Oncol 2007;30:220–7

  19. Criteri di laboratorio • Emocromo completo • Funzionalità epatica • Funzionalità renale • LDH • Calcemia Tossicità o progressione di malattia?

  20. Quando finisce una prima linea di trattamento ?

  21. In assenza di una sicura progressione obiettiva, i criteri clinici che depongono per un beneficio per il paziente, devono sempre orientare verso la prosecuzione del trattamento con l’agente target in corso E viceversa….

  22. Case Study • Sintomi all’esordio • Ematuria • Anemia • Dolori addominali • Calo ponderale • Astenia • Dispnea • Il paziente viene trasportato a braccia alla visita

  23. Emoglobina: 9.0 gr/dl LDH 920 PS: sec Karnofsky 70% Pluri-metastatico

  24. 22.01.2010

  25. PET TOTAL BODY 22.01.2010

  26. Maggio 2010 • Praticati due cicli di Sutent • Netto miglioramento delle condizioni cliniche • Molto ridotto il dolore addominale • Astenia quasi assente • Hgb 11 g/dl • Calcemia 8.6 mg/dl • LDH 650 • Karnofsky 80%

  27. 18.05.2010

  28. 27.07.2010

  29. Inizia la riduzione 11.11.2010

  30. 04.02.2011

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