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第三十六章　 氨基糖苷类及多黏菌素类

第三十六章　 氨基糖苷类及多黏菌素类. 第一节 氨基糖苷类抗生素. 药物分类. 1. 天然来源 来自链霉菌： 链霉素 (streptomycin) 卡那霉素 (kanamycin) 来自小单孢菌： 庆大霉素 (gentamicin) 2. 人工半合成 阿米卡星 (amikacin) 　　　　　　 奈替米星 (netilmicin). 一、氨基糖苷类抗生素的共性. （一）抗菌作用和机制 1. 抗菌谱 （ antibacterial spectrum ）

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第三十六章　 氨基糖苷类及多黏菌素类

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Presentation Transcript

  1. 第三十六章　 氨基糖苷类及多黏菌素类

  2. 第一节 氨基糖苷类抗生素

  3. 药物分类 1. 天然来源 来自链霉菌：链霉素 (streptomycin) 卡那霉素 (kanamycin) 来自小单孢菌：庆大霉素 (gentamicin) 2. 人工半合成 阿米卡星(amikacin) 　　　　　　 奈替米星(netilmicin)

  4. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （一）抗菌作用和机制 1. 抗菌谱（antibacterial spectrum） • 对需氧G－杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感； • 对沙雷菌属，嗜血杆菌属，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分枝杆菌有良好的作用； • 对淋球菌，脑膜炎球菌等G－球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感；

  5. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 抗生素后效应（post antibiotic effect, PAE)：细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应。 （一）抗菌作用和机制 2. 抗菌作用特点 • 静止期杀菌药 • 杀菌速率和杀菌时程具有浓度依赖性 • 具有长时间的抗生素后效应（PAE） • 具有初次接触效应（first exposure effect，FEE） • 碱性环境中抗菌活性增强

  6. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （一）抗菌作用和机制 3. 作用机制（mechanism of action） • 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏 细菌死亡； • 抑制细菌核糖体循环中的多个环节 抑制蛋白质的合成 杀菌； • 刺激菌体产生致死量的羟自由基，诱发细菌死亡的级联反应 细菌死亡；

  7. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 抑制蛋白质合成环节 1）抑制30S和70S始动复合物形成 抑制蛋白质合成始动阶段 2）与30S亚基上的靶蛋白结合，错译密码，诱导错误匹配 合成异常、无功能的蛋白质 3）阻止终止密码子与核蛋白体结合 已合成 肽链不能释放 4）阻止70S核糖体解离 核糖体耗竭

  8. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （二）耐药性（bacterial resistance） • 产生钝化酶 乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶 • 细胞膜通透性改变或细胞内转运功能的异常 • 修饰抗生素靶位蛋白

  9. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （三）体内过程（ADME process） • 吸收：极性大，口服难吸收，多采用肌内注射给药 • 分布：血浆蛋白结合率低（链霉素除外），主要分布于细胞外液，胞内浓度较低，不能透过血脑屏障，在肾皮质，内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积 • 消除：原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及给药间隔

  10. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （四）临床应用（therapeutic uses） • 敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染 严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类 • 联合用药治疗革兰阳性菌感染 • 结核杆菌和非典型分枝杆菌感染

  11. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （五）不良反应（adverse reaction） • 耳毒性 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 新霉素（少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星 耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素 机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+·ATP酶功能障碍。

  12. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （五）不良反应（adverse reaction） • 肾毒性：新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星> 链霉素 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功 能减退 机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损 害近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、 万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）

  13. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （五）不良反应（adverse reaction） • 神经肌肉阻滞作用：新霉素>链霉素>阿米卡星或卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素 表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关 机制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗

  14. 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （五）不良反应（adverse reaction） • 变态反应 偶见过敏性休克，尤其是链霉素 • 其他反应 周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害

  15. 二、常用的氨基糖苷类抗生素 链霉素（streptomycin） 抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数G-菌敏感 临床应用 • 合用四环素——鼠疫（首选），布氏杆菌病 • 兔热病 • 合用异烟肼、利福平——结核病 • 合用青霉素——感染性心内膜炎 • 合用氨苄西林——预防呼吸道、胃肠道及泌尿系统术后敏感菌感染 不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏性休克——皮试

  16. 二、常用的氨基糖苷类抗生素 庆大霉素（gentamicin） 氨基糖苷类中治疗G－杆菌感染首选药 临床应用 • 合用β-内酰胺类——严重G－杆菌感染/病因未明的G－杆菌混合感染，肠球菌、G－杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎; • 合用羧苄西林——铜绿假单胞菌感染； • 口服用于肠道感染或肠道术前准备； • 眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染； 不良反应：前庭功能损害> 听神经损害> 肾毒性> 神经肌肉阻滞

  17. 二、常用的氨基糖苷类抗生素 妥布霉素（tobramycin） • 抗菌作用略强于庆大霉素，抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2~5倍，且对庆大霉素耐药菌有效； • 用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素。

  18. 二、常用的氨基糖苷类抗生素 阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素） • 抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，对G－杆菌和产生的钝化酶稳定 • 对其他氨基糖苷类耐药G－菌（包括铜绿假单胞菌）所致的感染有效 • 与羧苄西林或头孢噻吩合用治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染 • 主要不良反应为耳毒性和肾毒性

  19. 二、常用的氨基糖苷类抗生素 奈替米星（netilmicin） • 对多种氨基苷类钝化酶稳定，对常用氨基苷类耐药G－菌及MRSA抗菌活性较好 • 用于敏感菌所致严重感染 • 不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服抗菌药物能有效控制的尿路感染 • 耳毒性和肾毒性较低，但仍应注意

  20. 第二节 多黏菌素类 代表药物： 多黏菌素B（polymyxin B） 多黏菌素E（polymyxin E）

  21. 第二节 多黏菌素类抗生素 一、抗菌作用与作用机制 1.抗菌作用：窄谱、慢效杀菌抗生素 高度敏感菌：G-杆菌（肠杆菌属，大肠埃希菌， 克雷伯菌属，铜绿假单胞菌） 不敏感菌：G+菌，G-球菌，变形杆菌、脆弱杆菌 及沙雷菌属 2.作用机制 作用于细菌细胞膜，改变膜通透性，使胞内重要物质外漏，并影响核糖体功能

  22. 第二节 多黏菌素类抗生素 二、临床应用 1.铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌败血症、泌尿道感染和烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染 2.耐药G-杆菌感染 菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等 3.口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾 4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染

  23. 第二节 多黏菌素类抗生素 三、不良反应 不良反应发生率高 1.肾毒性——发生率高，同服其他肾毒性药物可加重肾脏损 2.神经毒性——非竞争性神经肌肉阻滞作用，呼吸抑制不能用新斯的明治疗，只能进行人工呼吸 3.变态反应——瘙痒、皮疹、药热 4.肝毒性

  24. 大纲要求 • 掌握氨基糖苷类抗生素的共性（抗菌谱、抗菌作用机制、细菌耐药机制、临床应用和主要不良反应） • 掌握链霉素、庆大霉素、阿米卡星等药物的作用特点、临床应用和主要的不良反应 • 熟悉多黏菌素抗菌作用、作用机制、临床应用和主要不良反应

  25. A型题 1. 关于氨基糖苷类的共同点，下列哪个是错误的 A. 对G－杆菌有突出的抗菌作用 B. 属于杀菌性抗生素 C. 全身感染必须注射给药 D. 有一定的耳毒性和肾毒性 E. 本类药物之间无交叉耐药性 2. 氨基糖苷类抗生素对哪类细菌无效 A. 厌氧菌 B. 铜绿假单胞菌 C. 结核杆菌 D. 革兰阴性菌 E. 革兰阳性菌 答案

  26. A型题 3. 氨基糖苷类药物主要分布于 A. 血浆　　B. 细胞内液　　C. 细胞外液　　D. 脑脊液　　E. 浆膜腔 4. 链霉素可作为哪些疾病的首选药 A. 结核病 B. 鼠疫 C. 痢疾 D. 腹膜炎 D. 脑膜炎 5. 适用于铜绿假单孢菌感染的药物是 A. 红霉素 B. 庆大霉素 C. 氯霉素 　　 D. 林可霉素 E. 利福平 答案

  27. A型题 6. 耳毒性、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是 A. 卡那霉素 B. 庆大霉素 C. 西索米星 D. 奈替米星 E. 新霉素 7. 庆大霉素与羧苄青霉素混合静脉滴注可 A. 增强庆大霉素抗铜绿假单胞菌活性 B. 降低庆大霉素抗铜绿假单胞菌活性 C. 用于耐药金葡菌感染 D. 用于肺炎球菌败血症 E. 以上都不是 答案

  28. A型题 8. 细菌对氨基糖苷类药物产生耐药是由于产生 A. 水解酶 B. 肽酰转移酶 C. 钝化酶 D. -内酰胺酶 E. 合成酶 9. 下列哪项不属于氨基糖苷类药物的不良反应 A .变态反应　　B. 神经肌肉阻断作用　　 C. 骨髓抑制 D. 肾毒性　　E. 耳毒性 10. 氨基糖苷类药物的抗菌作用机制是 A. 抑制细菌蛋白质合成　 B. 增加胞浆膜通透性　　 C. 抑制胞壁粘肽合成酶 D. 抑制二氢叶酸合成酶　　 E. 抑制DNA螺旋酶 答案

  29. B型题 问题11~14 A. 增加肾毒性　　 B. 增加耳毒性　　 C. 延缓耐药性发生　 D. 增加神经-肌肉接头阻滞 11. 氨基糖苷类抗生素与呋塞米合用 12. 氨基糖苷类抗生素与N2受体阻断药合用 13. 庆大霉素与多黏菌素合用 　 14. 链霉素与异烟肼合用 答案

  30. B型题 问题15~18 A .链霉素　　B. 庆大霉素　　 C. 两者均是　　D. 两者均否 15. 对大肠杆菌、变形杆菌有效 16. 对铜绿假单胞菌有效 17. 对结核病有效 18. 对螺旋体有效 答案

  31. B型题 问题19～22 A. 链霉素 B. 阿米卡星 C. 庆大霉素 D. 妥布霉素 C. 卡那霉素 19. 治疗鼠疫的首选药物是 20. 治疗革兰阴性杆菌感染如败血症的首选药物是 21. 氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的是 22. 对铜绿假单胞菌作用最强的药物是 答案

  32. X型题 23. 对结核杆菌敏感的氨基糖苷类药物是 A. 链霉素　　B. 卡那霉素　　C. 阿米卡星 D. 庆大霉素　　E. 妥布霉素 24. 氨基糖苷类抗生素的不良反应包括 A. 过敏反应 B. 耳毒性 C. 肾毒性 D. 神经肌肉接头阻断作用 E. 肝毒性 25. 肾功能损害病人应避免使用下列哪些抗菌药 A. 青霉素 B. 万古霉素 C. 氯霉素 D. 多黏菌素B E. 氨基糖苷类 答案

  33. X型题 26. 氨基糖苷类药物的抗菌作用机制是　 A. 与核蛋白体50S亚基结合，抑制转肽作用　　 B. 抑制70S始动复合物的形成 C. 与30S亚基上的靶蛋白结合 D. 阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，抑制肽链释放　　 E. 增加胞浆膜通透性 27. 对铜绿假单胞菌敏感的氨基糖苷类药物是 A. 卡那霉素　　B. 奈替米星　　C. 庆大霉素　　 D. 阿米卡星　　E. 妥布霉素 答案

  34. X型题 28. 氨基糖苷类抗生素的共同药动学特点是 A. 口服难吸收B. 主要分布于细胞外液　　 C. 内耳外淋巴液浓度与用药量成正比 D. 肾脏皮质浓度高　　 E. 90%以原形由肾小球过滤排出 29. 氨基糖苷类抗生素耳毒性叙述正确的是 A. 可引起耳蜗神经和前庭功能的损伤 B. 链霉素的发生率最高　　 C. 原因是内耳外淋巴液中药物蓄积 D. 与万古霉素、呋塞米等合用可加重耳毒性　　 E. 先影响低频部分，再波及高频听力 答案

  35. X型题 30. 庆大霉素的作用正确的是 A. 口服作肠道杀菌 B. 抗菌谱广，对革兰阴性菌和阳性菌均有杀灭作用　　 C. 对铜绿假单胞菌有效 D. 可用于治疗结核病　　 E. 严重的革兰阴性杆菌感染引起的败血症、肺炎等可作为首选药。 答案

  36. 简答题 1. 简述氨基糖苷类抗生素的主要不良反应及防治措施 2. 试述氨基糖苷类抗生素与-内酰胺类合用使抗菌作用增强的药理基础 3. 试述氨基苷类抗生素肾毒性和耳毒性与其体内过程的关系 4. 试述氨基苷类抗生素的共同特点 5. 简述多黏菌素的抗菌作用机制

  37. 选择题答案 1E 2A 3C 4B 5B 6E 7B 8C 9C 10A 11B 12D 13A 14C 15C 16B 17A 18D 19A 20C 21B 22D 23AB 24ABCD 25BDE 26BCDE 27BCDE 28ABCDE 29ACD 30ABCE

  38. 简答题 1. 简述氨基糖苷类抗生素的主要不良反应及防治措施 ①耳毒性：前庭功能损伤表现为：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，耳蜗听神经损伤表现为：耳鸣、听力减退或耳聋，应避免与其他有耳毒性药物合用； ②肾毒性：避免与有肾毒性的药物合用，老年人和肾功能不全者慎用； ③神经肌肉麻痹：不宜与骨骼肌松弛药合用，可服用葡萄糖酸钙和静脉注射新斯的明对抗； ④过敏反应：链霉素可引起过敏性休克，一旦发生，应静脉注射肾上腺素等抢救。

  39. 简答题 2. 试述氨基糖苷类抗生素与-内酰胺类合用使抗菌作用增强的药理基础 ①氨基糖苷类对革兰阴性菌作用强，-内酰胺类对革兰阳性菌作用强，两类药物合用可扩大抗菌谱，增强抗菌作用； ②氨基糖苷类抗生素的作用机制是抑制细菌蛋白质的合成，对静止期的细菌差生杀灭作用；-内酰胺类抗生素则抑制细菌细胞壁的合成，对繁殖期细菌有强大的杀灭作用。因此，两药合用对静止期和繁殖期的细菌均有杀灭作用，可提高疗效。

  40. 简答题 3. 试述氨基苷类抗生素肾毒性和耳毒性与其体内过程的关系 耳毒性：氨基糖苷类主要分布于细胞外液，组织与细胞内药物浓度低，在内耳内、外淋巴液中蓄积，损伤内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+-K+·ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤，而引起前庭功能和耳蜗听神经损伤； 肾毒性：氨基糖苷类在体内不被代谢，主要以原形经肾脏排泄，可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质而引起肾毒性。

  41. 简答题 4. 试述氨基苷类抗生素的共同特点 ①化学结构相似，由氨基糖分子与非糖部分的苷元组成的碱性化合物。 ②抗菌谱较广，对G－菌有强大抗菌活性，在碱性环境中作用增强。 ③抗菌作用机制相似，主要为阻碍细菌蛋白质的合成。 ④主要不良反应相似：过敏反应、耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹。 ⑤体内过程相似：药物解离度大，脂溶性小，在胃肠道难吸收。主要分布在细胞外液，不易通过血脑屏障，大部以原形由尿排出。 ⑥易产生抗药性，各药之间有完全或部分交叉抗药性。

  42. 简答题 • 简述多黏菌素的抗菌作用机制 • 多黏菌素具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜通透性增加，细胞内许多重要成分外漏，导致细菌死亡。

  43. 编者：梅和珊（河北医科大学 ）

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