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HVAC Technical and Qualification Issues

HVAC Technical and Qualification Issues. Alain Kupferman. 无菌药品的生产 – SFDA GMP 检查官高级研讨班 南京 , 2009 年 11 月. GMP 制造环境. 一个理想的 GMP 制造环境的首要目标是该环境能够使高质量的产品从中生产出来 . 理想环境中的制造不单能得到高质量的产品，还能： 提高生产效率 . 使操作者舒适，满意，安全. 人员. 经验证的工艺. 规程. 原料. 设备. 包装材料. 厂房与附属设施. 环境. 对产品质量有影响的因素. 环境定义.

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HVAC Technical and Qualification Issues

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  1. HVAC Technical and Qualification Issues Alain Kupferman 无菌药品的生产 – SFDA GMP 检查官高级研讨班 南京, 2009年11月

  2. GMP 制造环境 • 一个理想的GMP制造环境的首要目标是该环境能够使高质量的产品从中生产出来. • 理想环境中的制造不单能得到高质量的产品，还能： • 提高生产效率. • 使操作者舒适，满意，安全.

  3. 人员 经验证的工艺 规程 原料 设备 包装材料 厂房与附属设施 环境 对产品质量有影响的因素

  4. 环境定义 • 什么是最佳的生产环境 ? • 制造环境如何影响到质量，污染和交叉污染 ? • 我们如何达到一个理想的制造环境 ?洁净室概念

  5. 设计方面的考虑 GMP生产环境 环境保护 人员保护 产品保护 防止接触粉尘 防止污染 无粉尘排放 防止交叉污染 无烟雾排放 防止接触烟雾 防止人员引入的污染 无污水排放 良好、舒适的环境 符合要求的温、温度及照度

  6. 系统 为了支持制药生产活动, 技术最先进的工厂包含的系统必须基于GEP和cGMP的要求设计。 一些系统对药品质量有直接影响，一些有间接影响。 必须全面地识别和文件化地记录对药品质量有直接影响的系统，并使用GMP关键要素进行评估 QA, 生产部和工程部必须预先在确认活动上达成一致，达成一致的最理想时间是在工程开始之时。

  7. 优良工程标准   Good Engineering Practice (GEP) 指那些已经制定的工程方法和标准.这些方法和标准贯穿于整个周期中，提供适当的和节约成本的解决方案。 一般地，这个术语是用来描述一个在工程行业用于交付，运作和维护固定资产的工程管理系统 GEP应用于制药企业时，不受GMP规则的束缚. 良好的 HVAC 安装: GEP + cGMP

  8. 优良工程标准   一个HVAC系统根据GEP的要求设计，安装和使用，必须符合以下要求: • 符合设计的目的, 运行可靠，经济. • 设计和安装还必须考虑到GMP规范，以及安全，生态，人类工程学，操作，维修和地方行业规则和国家法规 . • 有专业人士负责设计，建造，安装和使用。 • 有适当的文件支持（概念性文件，图表，竣工图，测试报告，手册 ）

  9. 一些定义 • 具有直接影响的系统 • 对药品质量有直接影响的系统 • 这些系统总体而言需要更详细的文件记录(确认). • 一般情况下包含关键部件. • 这些系统一般依赖于其他具有间接影响的系统 • 人机交流界面很重要!

  10. 一些定义 • 具有间接影响的系统 • 对药品质量没有直接影响的系统! • 能够影响具直接影响的系统的运行从而间接影响到药品质量 • 需要的文件详细程度低于具直接影响的系统 (不需确认).必须根据GEP进行建造，测试和使用 • 根据定义，不含有关键部件

  11. 更多定义 • 关键性GMP参数 • 影响药品质量的GMP标准 (压差, 气流形式, 等). • 关键性部件 • 保持一个GMP的关键指标在预先设定的限度以内的部件 (高效过滤器,去湿器, 等). • 关键性仪器 • 测量一个关键性GMP参数的仪器.

  12. 系统举例 GMP 直接影响 GMP 非直接影响 纯水 注射用水 洁净室HVAC 生产用压缩气体和空气 CIP/SIP 环境监控 等 加热系统 饮用水 取暖系统 污水处理 普通HVAC 照明 冷却水 等

  13. 举例 AHU 系统 (直接) 关键组件 (直接) AHU HEPA 无菌区 冷冻水系统 (非直接)

  14. 确认的范围 EU GMP US GMP Japan GMP 设备应适宜、材料适当、经校验, … 确认的基础 应用质量风险管理确定确认范围 ICH Q9 ISPE 试车和确认基本指南 ISPE Commissioning and Qualification Baseline Guide

  15. 成功的确认 GEP + GMP = Qualification GEP + GMP = Qualification GEP + GMP = Qualification

  16. HVAC 设计要求 • 由于不同清洁区域对空气质量的不同要求所造成的复杂性，有必要预先定义下列标准: • 区域能够影响产品或者原料的关键性参数 (例如 湿度) • 可能引入污染的工艺操作. • 不受环境条件影响的工艺或操作 (例如 封闭的系统). • 区域环境污染的潜在来源 (工艺设备/操作, HVAC 组件, HVAC 操作类型, 人员, HVAC系统失灵...). • 设备故障模式（风扇，空间/区域失效的安全模式，互锁，发生故障时使用者的行动）

  17. HVAC 设计要求 HVAC 100 % 新鲜空气 与 空气循环使用 局部排气系统 湍流或单向流 终端过滤器 矮墙回风 有针对性的卫生级别分类

  18. HVAC 设计要求

  19. 状态的定义 静态 动态 竣工 air air air

  20. HVAC 与 GMP • 在制药业直接以及间接接触药品生产中.，HVAC系统是一个维持清洁以及产品纯度，遵守GMP要求的主要因素 • HVAC系统及其测量，控制，电脑化单元的认证活动需要耗费许多成本和大量的必要时间。 • 保持HVAC认证的质量，时间和费用的关键事项是： • 理解产品纯度/质量，工艺，洁净区，HVAC的功能和洁净室要求之间的相互关系. • 以文件的方式规定：关键功能和操作的系统性的鉴别, 客观的评价, 和合适的措施 (设计, 认证, 校验, 以及验证工作).

  21. HVAC 设计要求和工艺

  22. HVAC 设计要求和工艺

  23. 首先… • HVAC: 加热, 通风 和空调 • « HVAC 系统»还是«通风系统 »? • HVAC 系统: 包括子系统 (冷冻水, 卤化水, 蒸汽, 等). • 通风系统: 空气处理组件 (AHU, 输送管道, 流量控制器, 等). • BMS: 建筑管理系统 • BMS: Building Management System (BMS)是一个计算机控制系统，安装在建筑中，控制和监测建筑的机械和电子设备，比如空气处理系统和冷却系统，照明，动力系统，火灾系统以及安全系统

  24. 关键确认方面 • 服务于生产区域的HVAC 系统必定是具有直接影响的系统 • 该系统由子系统组成 • 因此，必须识别出哪些具有直接影响的子系统 • 这些子系统中的关键部件和仪器也需一一识别

  25. HVAC 确认 • 举例来说, 对于一个无菌区域的典型HVAC系统, 关键的组件是: • 终端高效过滤器. • 单向流装置. • 对于关键GMP参数的监控显示 系统是否在预先设定的标准下运行 • 一个风扇的故障可能导致例如压差下降的结果以及温度和湿度的变化 • 因而监控系统本身也非常重要

  26. HVAC 确认 • 安装确认测试安装状况(静态核查) • 组件的安装 • 运行确认测试安装状况 (动态核查) • 逐个测试组件 (风扇, 线圈, 等) • 子系统功能测试 • 控制系统确认 这些测试必须在洁区确认之前完成，确认安装的装置是作为一个整体在运行。

  27. HVAC 关键确认方面 • 设施确认测试 • 空气交换 • 压差梯度 • 气流形式 (湍流和单向流) • 洁区分级 (ISO 标准) • 温度和湿度 • 高效过滤器的完整性测试 • GMP关键参数的精确读数 • 单向流风速 • 使用点的层流

  28. HVAC 设计要求 Process tolerance Process limits Process limits Process range Action limit Alert limit Range of measurement and control unit • 在建立关键参数的设计标准过程中，应考虑运行范围，从而协助确定这些参数控制范围的严格程度 • 持续的报警铃声必须被避免 !!

  29. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 除一般测试外 (比如动力故障 和回复测试,功能和结果的确认, 报警和互锁确认...)特殊测试也需要进行 测试: 单向流 / LAF: 湍流/ 混合流: 过滤器压差 1 1 房间压差 N/A 2, 3 气流速率 / 均匀性 2, 3 非强制 气流量 / 比率 2 2 平行性 2 N/A 气流形式 非强制 非强制 过滤器渗漏测试 / 挑战性试验 2 2 回复 N/A 2 洁区分类 (空气粒子) 2 2 颗粒沉降 非强制 非强制 温度湿度 N/A 2, 3 1 := 建成 (最好在 IQ时进行); 2:= 静态 (最好在OQ时进行); 3:=动态 (最好在 PQ时进行)

  30. 物理/ 技术 运行确认和性能确认测试 • 过滤器压差测定 • 测定过滤器原有缺陷, • 确认压差（定向流）与供应商提供的数据一致 • 根据供应商的提示，设定正确的提醒过滤器更换的报警值。 • 房间之间的压差 • 就像规范中定义的那样，这个测量以使用一个校验过的压差计测量洁净室内部与周围区域之间的压力差为主. • 这个确认必须在各种工作情况下进行 ，例如白天模式, 晚上模式, 门开启, 等。 确定当压差无法符合要求时可能导致药品生产处于风险状态的情况。

  31. 物理/ 技术运行确认和性能确认测试 • 空气流速的测定 • 这个验证是用来测定一个洁净室，洁净区域或者单向流工作空间的平均空气流速和均匀性 • 这个方法不被推荐用于非单向流洁净区域; 在那种情况下，空气流量的测定将取代这种方法。 • 空气流速是在工作状态下(EU)，距离空气供应来源距离15-30厘米处使用风速仪（WHO）测定的 • 空气流速的均匀性以速度的相对标准差表示，根据下列公式，通过百分比表示：均匀性=标准偏差/平均速度×100.

  32. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 空气流量与均匀性的测量-空气交换率 • 这个程序和验证用于确认一个洁净室，洁净区域或者单向流工作区域的平均空气流量和流量均匀性 • 这个空气流流量是通过使用一个带合适的空气流罩的电子微风速仪搜集从各个终端过滤器或者供应扩散器等所有各个单一来源发出的空气量而测得的。 • 除有特殊规定外，均匀性差异不能超过15%. • 所有空气流量，将被用于确定洁净室的空气交换率（房间空气体积/小时），使用以下公式：空气交换比率=总空气流流量/房间体积

  33. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 空气流平行性测试 • 测试的目的是用来验证气流在整个工作空间作为一个单向流的平行性以及洁净室是否有能力限制内部污染的扩散。 • 测量使用一个等速烟雾发生器，测量烟雾线和理论直线之间从烟雾排放口出来，平行于特定单向空气流的偏距 • 为了证明其有效性，该类测试必须使用影音设备记录

  34. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 气流形式的测定 • 这个验证是运行确认阶段中最有价值的，可以确认空气流和设备间的相互作用和演示空气动力学障碍的有效性 • 这个测试强烈推荐用于以空气动力学屏障取代物理屏障（A/B区域）的洁净区域（HVAC或者洁净室）以及无法达到可接受压差的区域的初始确认。 • 这个测试通过使用烟雾或其他可视悬浮微粒形成可视化的空气流形式，来证明所有的空气流均符合要求 • 另外，对于所有种类的洁净室，该方法也被强烈推荐用于静态模式下的初始测试以显示无死角，回风，泄漏或者扰流波这些可能污染洁净区域的关键部分的情况出现。为了证明其有效性，这些测试必须通过影音设备记录下来。

  35. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 过滤器安装渗漏测试 (挑战性测试) • 这个验证用于确认HEPA和ULPA过滤器安装正确，通过检验安装中无旁路泄漏（框架，垫圈和过滤器基座框架）以及过滤器过滤介质和框架无缺陷和小泄漏 • 这些测试要求单向流，但对非单向流系统仅有有限的价值 • 这个测试在过滤器上游引入气溶胶，并立即扫描过滤器下游以及支持框架或者在下游管道取样。

  36. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 恢复时间测定 • 这个测试对于单向流不推荐使用 • 这个测试用于确定，在受到以烟雾或者悬浮颗粒形式存在的一定数量空气微粒挑战以后，洁净室或洁净区域是否有能力在特定时间内恢复到它的特定清洁分级 • 这个试验的结果对于系统的纠偏操作是很重要的信息，因为它给出了当停电、开始（恢复），模式改变，更衣室使用等情况下，洁净室/区域的最低“保持”时间

  37. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 房间分类测定 (空气粒子计数映射) • 这个试验用于确定完成的洁净室可以满足设定的洁净等级。 • 这个测试以测量洁净室一个已知大小的粒子浓度为主要手段，证明在规定的置信度下，该洁净室与洁净等级一致 • 考虑到单向流, 取样点必须包括紧贴工作活动面上游的试验点 • 所有取样点必须符合等级要求. • A级区，这个试验必须重复进行，以便将操作者，设备或工艺等粒子发生来源考虑进去。主要目的是确定最差位置，此位置在安装实时粒子监控器时应加以考虑。

  38. 物理 / 技术 运行确认和性能确认测试 • 温度水平 和均匀性试验 • 试验目的是确认洁净室/HVAC系统保持空气温度在规定的限度和持续时间的能力 • 试验结果也同时能支持这个区域的温度监测设备的固定安装位置 • 湿度水平和均匀性试验 • 试验目的是确认洁净室（带湿度装置的HVAC系统）保持空气湿度在规定的限度和持续时间的能力 • 试验结果也同时能支持这个区域的湿度监测设备的固定安装位置

  39. 总结 成功的HVAC系统验证的关键因素是： • 理解产品纯度/特性，工艺，洁净区，HVAC功能以及洁净室要求的相互关系 • 关于HVAC系统一般以及特殊测试的知识 • 以文件的方式规定：关键功能和操作的系统性的鉴别, 客观的评价, 和合适的措施 (设计, 认证, 校验, 以及验证工作).

  40. 分类和监控 EU Guidelines Annex 1 Revision 2008 洁净室和洁净空气设备必须根据EN ISO 14644-1分类. 分类必须清楚的通过过程环境监控区分 对于分类目的 EN/ISO 14644-1方法论定义了最小取样地点数量、基于不同洁区最大允许粒子数所规定的样品量以及评估获得的数据的方法 洁净室和洁净空气设备必须定期在工作中监测，并且监控位置必须基于正式的风险分析研究和洁净室/洁净空气设施分类时获得的数据。

  41. 监控 关键区域监控 ( B级区 和 LF 区域 = A级区 ) 环境控制: t°C, r.H., p 粒子监测， 微生物监测 压力参考点 气流速度 (EU and WHO规定条件不同) L F

  42. 监控 非关键区域监控 (C, D 和其他级 环境控制: t°C, r.H., p 压力参考点 粒子监测， 微生物监测

  43. Balinometers 换气测量

  44. 压差指示器

  45. 探头 测量装置 计算机，打印机 REMOTE SENSORS 粒子转移 数据转移 粒子计数器 多组件系统 完整系统

  46. 粒子计数器 (1 Ft3/Min) Lighthouse Climet Met One PMS

  47. 空气粒子监测器HARDWARE - LAYOUT

  48. 流动空气粒子监测 根据一个固定的取样计划(SOP)，粒子计数器从一个计数点带到另一个点。 连续监测取样点仅需一位取样者。

  49. 固定在线监测 • 粒子计数器被固定安装在一个位置并永久的连接到取样探针。 • 取样是连续的，不被打断。 • 每个取样点需要独立的取样探针和计数器 • 数据自动转移 • 低人员要求.

  50. 固定或者流动 ? 无固定规章, 但从相应的GMP规章逻辑上考虑 • A-Zones -> 仅要求固定-> 要求连续的测量 • B-Zones -> 推荐连续的测量 • C/D-Zones -> 可以或者应该采用移动的测量

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