第二章药品质量标准与药典

第二章药品质量标准与药典

第一节药品质量管理 一、药品管理规范（1） «药品生产管理规范» （Good Manufacturing Practices，简称GMP）对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照GMP的规定组织生产，严格把关。

（2） «药品临床试验管理规范» (Good Clinical Practice,简称GCP) 是临床试验全过程的标准规范。制定GCP的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国1986年起开始了解国际上的GCP信息，1999年9月1日正式颁布并实施«药品临床试验管理规范»。

（3） «药品非临床研究质量管理规范»（Good Laboratory Practice GLP）是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即SOP，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。

（4） «药品经营质量管理规范» (Good Supply Practice, GSP) 是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的GSP是2000年4月由国家药监局发布，2000年7月1日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的GSP。

（5） «中药材生产质量管理规范» (Good Agriculturing Practice, GAP) 是中药种植（养殖）的标准化，应遵循GAP原则，GAP是1998年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，GAP只是一个大原则，具体每味药材需有各自的SOP（操作规程），满足符合GAP标准的药材的种植是中药生产的第一车间。

（6） «中药提取生产质量管理规范» (Good Extraction Practice, GEP) GEP过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的GEP规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在GEP规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，GEP是中药生产的第二车间的标准。（7）GIP—仿制药管理规范

二、药品标准 药品标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。

我国制定药品质量标准的指导思想： 中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。

我国现行药品质量标准 1. 中华人民共和国药典，简称中国药典 2. 中华人民共和国卫生部药品标准，简称部颁标准

自2001年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》中第三十二条规定“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。从2001年12月1日起至2002年11月30日，国家药品监督管理局对《药品管理法》修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，经审查，对符合《中华人民共和国药品管理法》有关规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。自2001年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》中第三十二条规定“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。从2001年12月1日起至2002年11月30日，国家药品监督管理局对《药品管理法》修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，经审查，对符合《中华人民共和国药品管理法》有关规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。

《药品法》第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。

一、药典知识 一、中国药典基本知识（一）中国药典的历史沿革建国以来，先后出版了七版药典，1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005及2010年版药典，现行使用的是中国药典（2010年版）。其英文名称是 Chinese Pharmacopiea，缩写为ChP（2010）。

药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。药典是国家关于药品标准的法典，是国家管理药品生产与质量的依据，和其他法令一样具有约束力。中国药典（2010年版）分为一、二、三部。

2010年版《中国药典》分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。2010年版《中国药典》收载品种4600余种，其中新增1300余种，基本覆盖国家基本药物目录品种和国家医疗保险目录品种。2010年版《中国药典》分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。2010年版《中国药典》收载品种4600余种，其中新增1300余种，基本覆盖国家基本药物目录品种和国家医疗保险目录品种。

在药品安全性方面，除在附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中也大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步提高对高风险品种的标准要求，进一步加强对重金属或有害元素、杂质、残留溶剂等的控制，并规定眼用制剂按无菌制剂要求，明确用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求。新版药典的附录和凡例等通用性、基础性技术规定与要求，对药典以外的所有上市药品都有直接的作用和影响力。在药品安全性方面，除在附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中也大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步提高对高风险品种的标准要求，进一步加强对重金属或有害元素、杂质、残留溶剂等的控制，并规定眼用制剂按无菌制剂要求，明确用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求。新版药典的附录和凡例等通用性、基础性技术规定与要求，对药典以外的所有上市药品都有直接的作用和影响力。

在有效性和质量可控性方面，除新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目，大幅度增加了符合中药特点的专属性鉴别，含量测定采用了专属性更强的检查方法，增加溶出度、含量均匀度等检查项目。在有效性和质量可控性方面，除新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目，大幅度增加了符合中药特点的专属性鉴别，含量测定采用了专属性更强的检查方法，增加溶出度、含量均匀度等检查项目。

2010年版《中国药典》重点药品标准的系统性提高工作，对高风险药品尤为重视。对药典一部收载的中药注射剂品种全部增加了重金属和有害元素限度标准;此外对于其他注射剂品种的标准也不同程度地增加了对产品安全性、有效性及质量可控性等方面的质控要求，这些措施对于解决注射剂、特别是中药注射剂的安全性问题必将起到积极的作用。2010年版《中国药典》重点药品标准的系统性提高工作，对高风险药品尤为重视。对药典一部收载的中药注射剂品种全部增加了重金属和有害元素限度标准;此外对于其他注射剂品种的标准也不同程度地增加了对产品安全性、有效性及质量可控性等方面的质控要求，这些措施对于解决注射剂、特别是中药注射剂的安全性问题必将起到积极的作用。

二、中药标准整体水平全面提升 • （一）中药收载品种数量大幅度提高新版药典收载中药材、中药饮片、中成药和中药提取物标准大幅提升，一举改变和扭转长期以来收载品种少、基础差，尤其是中药饮片缺乏标准的局面。在中药资源保护及其相关标准技术创新得到跨越式发展。

（二）中药品种分别增加和完善了安全性质控指标（二）中药品种分别增加和完善了安全性质控指标 • 一是在中药附录中加强安全性检查总体要求。如在附录制剂通则中，口服酊剂增订甲醇限量检查，橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等;在附录检测方法中，新增二氧化硫残留量测定法、黄曲霉毒素测定法、渗透压摩尔浓度测定法、异常毒性检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法、溶血与凝聚检查法等。

二是在中药正文标准中增加或完善安全性检查项目。如对易霉变的桃仁、杏仁等新增黄曲霉素检测，方法和限度与国际一致;在正文标准中全面禁用苯作为溶剂;对工艺中使用有机溶剂的均检查有机溶剂残留;对川乌、草乌、马钱子等剧毒性饮片，采用高效液相色谱法（HPLC）等更先进、更精确的方法加以限量检查。二是在中药正文标准中增加或完善安全性检查项目。如对易霉变的桃仁、杏仁等新增黄曲霉素检测，方法和限度与国际一致;在正文标准中全面禁用苯作为溶剂;对工艺中使用有机溶剂的均检查有机溶剂残留;对川乌、草乌、马钱子等剧毒性饮片，采用高效液相色谱法（HPLC）等更先进、更精确的方法加以限量检查。

三是在重金属和有害元素控制方面，新版药典采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定中药中砷、汞、铅、镉、铜的含量;对一部所有中药注射剂及枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常用的品种均增加了重金属和有害元素限度标准。三是在重金属和有害元素控制方面，新版药典采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定中药中砷、汞、铅、镉、铜的含量;对一部所有中药注射剂及枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常用的品种均增加了重金属和有害元素限度标准。

（三）解决了中药饮片标准的问题 2010年版《中国药典》的一个主要特点就是，大幅增加了中药饮片标准的收载数量，初步解决了长期困扰中药饮片产业发展的国家标准较少、地方炮制规范不统一等问题。对于提高中药饮片质量，保证中医临床用药的安全有效，推动中药饮片产业健康发展，将起到积极的作用。

（四）大幅增加符合中药特点的专属性鉴定 一是中药标准中不再使用颜色或沉淀的化学反应和光谱鉴别方法。二是标准中大幅增加横切面或粉末显微鉴别。2005年版药典共收载显微鉴别620项;2010年版仅新增显微鉴别就达633项，所有的药材和饮片及含生药粉的中成药基本都增加了专属性很强的横切面或粉末显微鉴别。三是标准中大量使用专属性较强的薄层色谱（TLC）鉴别技术。2005年版药典共收载薄层色谱鉴别1507项;2010年版药典仅新增薄层色谱鉴别就达2494项，除矿物药外均有专属性强的薄层鉴别方法。

三、现代分析技术广泛应用 一是扩大了对成熟新技术方法的收载。如附录中新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等。中药品种中采用了液相色谱/质谱联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术等方法，以提高分析灵敏度和专属性，解决常规分析方法无法解决的问题。新增药品微生物检验替代方法验证指导原则、微生物限度检查法应用指导原则、药品微生物实验室规范指导原则等，以缩小附录在微生物方面与国外药典的差距。

二是进一步扩大了对新技术的应用 除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用。药典一部根据中医药理论和中药成分复杂的特点，建立能反映中药整体特性的方法，将反映中药内在质量整体变化情况的色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，以保证质量的稳定均一。

《中国药典》英文版 《临床用药需知》各年的增补本药典注释操作标准：中华人民共和国医药行业标准——药品检验操作规程

（二）中国药典的基本结构和内容 • 药典的内容一般分为凡例、正文、附录和索引四部分。

凡例（General Notices） • 把一些与标准有关的、共性的、需要明确的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以避免在全书中重复说明。

2. 正文（Monographys） 是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准。

3. 附录（Appendix） 附录部分记载了制剂通则、生物制品通则、一般杂质检查方法、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。 4. 索引（Index）中文索引（汉语拼音索引）和英文名称索引。

三、中国药典采用的计量单位、符号与专业术语三、中国药典采用的计量单位、符号与专业术语（一）计量单位和符号长度：米 m;分米 dm；厘米 cm ；毫米 mm；微米 um；纳米 nm；体积：升 L；毫升 mL；微升 uL；质量：千克 kg；克 g；毫克 mg；微克 ug；纳克 ng；压力：兆帕 MPa；千帕kPa；帕Pa；

动力黏度：帕秒 Pa﹒s； 运动黏度：平方毫米每秒mm2/s 波数：负一次方厘米cm-1 密度：千克每立方米 kg/m3；克每立方厘米 g/cm3；放射性活度：吉贝可 GBg ；兆贝可 MBg；千贝克 kBg；贝克 Bg

（二）专业术语 1、溶解度：溶解度是药品的一种物理性质，是指药品在溶剂中的溶解能力。药典中的溶解度是指在各品种项下选用的溶剂中的溶解性能。药品的近似溶解度以下列各词表示： • 极易溶解：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂不到1ml中溶解。 • 易溶：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂1ml不到10ml中溶解。 • 溶解:系指溶质能在（1g或1ml）溶剂10ml不到30ml中溶解。

略溶：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂30ml不到100ml中溶解。略溶：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂30ml不到100ml中溶解。 • 微溶：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂100ml不到1000ml中溶解。 • 极微溶解：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂1000ml不到10000ml中溶解。 • 几乎不荣或不溶：系指溶质能在（1g或1ml）溶剂10000ml中不完全溶解。

实验方法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试液，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即为完全溶解。实验方法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试液，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即为完全溶解。

2、温度 • 水浴温度出另有规定外，均指98-100℃ • 热水系指70-80℃ • 微温或温水 40-50℃ • 室温 10-30℃ • 冷水 2-10℃ • 冰浴 0℃ • 放冷指放冷至室温

3、百分比用“％”符号表示，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外， 系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20℃时容量的比例。此外，根据需要可采用下列符号：　　　 • ％ (g/g) 　　表示溶液100g中含有溶质若干克； • ％ (ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；　　　 • ％ (ml/g) 　表示溶液100g中含有溶质若干毫升； • ％ (g/ml) 表示溶液100ml中含有溶质若干克。

4、液体的滴，系在20℃时，以1.0ml水为20滴进行换算。 5、溶液后记录的“(1→10)”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，品名间用半字线“－”隔开，其后括号内所示的“：”符号，系指各液体混合时的容量比例。

四、标准品、对照品及选用原则 • 标准品:系指用于生物检定，抗生素或化学药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或μg）计，以国际标准品进行标定。 • 对照品：系指在用于检测时，除另有规定外，均按干品（或无水物）进行计算后使用的标准物质。

选用原则 标准品与对照品（不包括色谱用的内标物质）均由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应，标准品与对照品的建立或变更其原有的活性或成分和含量，应与原标准品、对照品或国际标准品进行对比，并经过协同标定和一定的工作程序进行技术审定，标准品与对照品均应附有使用说明书、质量要求（包括水分等）、使用效期和装量等。

五、取样量的有关要求 1、取样的准确度、精密度试验中的供试品与试液等“称量”或“量取”的量均用数字表示，其精确度可根据数值的有效数字位数来确定。如称取“0.1g”，系指称取量可为0.06～0.14g，称取“2g”系指称取量应准确至所取重量可为1.5～2.5g，称取“2.0g”，系指称取量可为1.95～2.05g，称取“2.00g”系指称取量可为1.995～2.005g。用量具；取用量为“约”若干时，系指取量不得超过规定量的±10%。

规定精密称定时，系指称取量应准确至所称取量的1/1000；规定称定时，应准确至称取量的1/100；规定精密量取时，系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度的要求；规定“量取”时，可用量筒或按量取体积的有效数字为数选。规定精密称定时，系指称取量应准确至所称取量的1/1000；规定称定时，应准确至称取量的1/100；规定精密量取时，系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度的要求；规定“量取”时，可用量筒或按量取体积的有效数字为数选。

恒重除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。

“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算” 除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。

试验中的“空白试验” 系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。　 • 试验时的温度未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25℃±2℃为准。

六、试药、试液、指示剂 1、试验用的试药除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液及滴定液等均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。 2、试验用水除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。

第二章 药品质量标准与药典