Schizophrenie II Therapie & Rehabilitation

1. Schizophrenie II Therapie & Rehabilitation Dr. Joachim Cordes Poliklinik und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Duesseldorf joachim.cordes@lvr.de

2. Behandlung und Prävention • Prävention der Psychose durch Früherkennung • Psychotherapie und Soziotherapie • Pharmakotherapie • Prävention somatischer Komorbidität • Somatische Zusatzverfahren bei Therapieresistenz

3. Warum Früherkennung & -behandlung? • Schizophrenie ist eine häufige Erkrankung (Prävalenz 1%) • Früher Erkrankungsbeginn (18-35 Jahre) • Häufig chronischer Verlauf (ca. 1/3) • 10% aller Patienten suizidieren sich • 1/3 aller Patienten kann nicht für den eigenen Unterhalt sorgen • Kosten/Jahr: 3 Milliarden € (Deutschland) Gaebel, Müller-Spahn 2002, Diagnostik und Therapie psychischer Störungen, Kohlhammer Möller, Laux, Deister 2005, Duale Reihe, Psychiatrie und Psychotherapie, Thieme Verlag

4. Psychiatrische Kliniken Hausärzte Beratungsstellen Früh- Erkennungs- und Therapie-Zentrum Psycho-therapeuten Psychiater sonstige Schulen Angehörigengruppen Kreiswehrersatzamt Früherkennung Allgemeine Öffentlichkeit

5. Derzeitige Konsensus-Definition des initialen Prodroms (Early Psychosis Association) • Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit spontaner Remission • Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Kriterien der DSM-IV-Schizotypie-Kategorie • Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit einer DSM-IV-Schizophreniespektrumstörung 30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ

6. Kompetenznetzwerk Schizophrenie Psychoseferne Prodrome Prodromalsymptome: a. Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos): b. Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens einer Woche Gedankeninterferenz Zwangähnliches Perseverieren bestimmter Bewußtseinsinhalte Gedankendrängen, Gedankenjagen Gedankenblockierung Störung der rezeptiven Sprache Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Wahrnehmungen Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”) Derealisation Optische Wahrnehmungsstörungen Akustische Wahrnehmungsstörungen

7. Kompetenznetzwerk Schizophrenie Psychoseferne Prodrome Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren: Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Punkte über mindestens einen Monat plus Mindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) oder prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos)

8. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei schizophrenen Patienten Schizophrene (gepoolter Durchschnitt) Allgemeinbevölkerung10 Straker2 Kato3 Litrell4 Litrell4 Heiskanen1 Basu5 Pandina6 Meyer7 van Eeck8 Manu9 1-J Clin Psych 2003 2-APA 2003 3-APA 2003 4-APA 2003 5-Bipolar Disorders 2004 6-APA 2004 7-Schizophr Res 2004 8-WPA 04 9-DALM 04 10-JAMA 2002 Modifiziert nach Meyer J et al. Int Rev Psychiatry. 2005;17:173-180.

9. Vergleich des 10 Jahres KHK Risikos bei schizophrenen Patienten, (CATIE) (n=689) und Kontrollen (NHANES) * * Goff DC et al., Schizophrenia Research 2005, 1; 80 (1): 45-53 *P = 0.0001

10. Vergleich unbehandelter Patienten mit Schizophrenie vs. gesunde Kontrollgruppe Insulin (μU/ml) Glucose (mg/dl) p<0.03 p<0.05 Patienten Kontroll- gruppe Kortisol (nmol/l) Insulinresistenz (IR) p<0.005 p<0.01 Ryan CM, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(2):284-289

11. Schizophrenie und viszerales Fett * p<0.05 x 3 (cm2) (kg/m2) TBF: gesamtes Körperfett ; IAF: intra-abdominales Fett (viszerales Fett); SCF: subkutanes Fett Ryan MCM, Thakore JH, Life Sciences 2004, 74:1999-2008

12. Ziel-Symptom: Leistungsfähigkeit in Beruf und Alltag Kognitive Trainingsprogramme (ggf. Computergestützt) Skill Training (z.B. Umgang mit belastenden Alltagssituationen) Kognitive Verhaltenstherapie, individuenzentrierter Ansatz zur Veränderung von Wahn, Halluzinationen und Negativsymptomatik Tagestrukturierende Maßnahmen (z.B. Tageskliniken) Berufliche Re-Integrationsversuche/Ausbildung (abgestuftes Konzept)

13. Historischer Abriss Neuroleptika • 1952 J. Delay und P. Deniker Entdeckung der antipsychotischen Wirkung von Chlorpromazin • 1958 P.Janssen Entwicklung von Haloperidol • 1974 Einführung von Clozapin (1. Atypikum)

14. Historie „Moderne Antipsychotika“ • 1994 Risperidon (Risperdal®) • 1996 Olanzapin (Zyprexa®) • 1999 Amisulprid (Solian®) • 2000 Quetiapin (Seroquel®) • 2002 Ziprasidon (Zeldox®) • 2004 Aripiprazol (Abilify®)

15. Dopaminhypothese der Schizophrenie • Tonische Dopaminerge Unteraktivität im Frontalhirn bzw. in mesokortikalen Bahnen (Kognitive Defizite, Negativ-Symptomatik) • Phasische Dopaminerge Überaktivität in limbischen (und möglicherweise kortikalen) Hirnregionen (Positiv-Symptomatik) • Daneben bestehen auf kortikaler Ebene Störungen der GABAergen und • Glutamatergen Neurotransmission sowie der synaptischen Konnektivität • (Synaptische Proteine = Hypothese der gestörten neuronalen Entwicklung)

16. Partialagonisten Potenter partieller Agonist an D2-Dopaminrezeptoren • Antagonist unter Bedingungen von zu hoher dopaminerger Aktivität (Positivsymptome) • Agonist unter Bedingungen von zu niedriger dopaminerger Aktivität (Negativsymptome, reduziertes Risiko für EPS)

17. Klassische Neuroleptika Folgen von ausgeprägter D2-Blockade & EPS Non – Compliance Negativer Einfluß auf QoL Kognitions- störungen Verstärkte Negativ-Symptome Verstärkte Dysphorie Hohes Risiko von Spätdyskinesien

18. Typika* (First Generation) Haloperidol (Haldol) Perazin (Taxilan) Zuclopentihixol (Ciatyl-Z) Thioridazin (Melleril) Etc. etc. * Katalepsie (Bewegungsstarre) im Tierversuch bzw. EPS beim Menschen = „Neuroleptisch“ Atypika (Second Generation) Clozapin (Leponex) Olanzapin (Zyprexa) Quetiapin (Seroquel) Risperidon (Risperdal) Ziprasidon (Zeldox) Amisulprid (Solian) Aripiprazol (Abilify) Antipsychotika: Typika (Neuroleptika) & Atypika

19. Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika Metabolisches Syndrom • Gewichtszunahme • Triglyzeride/Cholesterin  • Hyerglykämie/Diabetes • Sek. Kardiovaskuläre Komplikationen • Kardiovaskulär • Orthostatische Dysregulation • Tachykardie • QTc-Interval/Torsade de Pointes Sonstige • Blutbild (Neutropenie/Agranulozytose) • Allergie/Hepatotoxisch/Somnolenz Extrapyramidale Symptome • Frühdiskinesien • Akathisie • Parkinsonoid • Spätdiskinesien Prolaktinerhöhung • Amenorrhoe • Libido  • Spermatogenese  • Gynäkomastie/Lactorrhoe • Osteoporose

20. Medikament Gewichts-zunahme Diabetes-risiko Dyslipidämie Clozapin + + + + + Olanzapin + + + + + Risperidon + + D D Quetiapin + + D D Ziprasidon* (+/—) — — Aripiprazol* (+/—) — — Metabolischen Nebenwirkungen atypischer Antipsychotika + verstärkte Wirkung; —kein Effekt; D diskrepante Ergebnisse. *Neue Substanzen mit limitierten Langzeiterfahrungen Daten modifiziert nach American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:596-601.

21. Mittlere Gewichtsänderung unter Aripiprazol und Olanzapin über 26 Wochen * * * * * * * * * * * Olanzapin (n=161) 5,6 kg * Aripiprazol (n=156) *p<0,002. Beobachtete Fälle. Ausgangswerte: Aripiprazol=81,3 kg; Olanzapin=81,7 kg. Modifiziert nach McQuade R et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18):47-56.

22. Clozapin induzierte Gewichtszunahme nach 6 Wochen und 5HT 2C – 759 C/T Genotyp * *P<0.02n=32 Gavin P. et al. 2003, Am J Psychiatry 160: 677-679;

23. Prädiktoren eines Therapie Abbruches bei Erst-Erkrankten eine randomisierte, doppel-blinde, flexibel dosierte, multizentrische 52 Wochen Studie. Perkins et al., J Clin Psychiatry. 2008 Jan;69(1):106-13

24. Target-Symptome: Kognitive Leistungsfähigkeit & Negativsymptomatik Die verminderte kognitive Leistungsminderung/Negativsymptomatik ist der Hauptgrund für eine erschwerte soziale Reintegration schizophrener Patienten und ist von einer erheblich reduzierten Lebensqualität begleitet (> 2/3 aller Patienten) 2/3 aller volkswirtschaftlichen Kosten der schizophrenen Erkrankung resultieren aus der global verminderten psychosozialen Leistungsfähigkeit bei den betroffenen Patienten V.a. die verminderte kognitive Leistungsfähigkeit ist ein Prädiktor (ca. 50%) für eine verminderte psychosoziale Leistungsfähigkeit Der durchschnittliche Intelligenzquotient (IQ) schizophrener Patienten liegt bei 85 d.h. 15. Percentile (d.h. 85% der Allgemeinbevölkerung haben einen höheren IQ) Betroffen sind vor allem Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Verbales Gedächtnis Atypika sind hier im Gegensatz zu Typika wirksam

25. Präfrontale Hypoaktivität bei Schizophrenie • Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmass der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik (Wolkin 1992) • Signifikanter Zusammenhang zwischen fronto-parietaler Alpha Aktivität und Ausprägung der Negativsymptomatik (BPRS) (Merrin 1995) • Präfrontale Hypoaktivität ist eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden (Manoach 2003, Callicot 2003, Winterer 2003) • Präfrontaler Cortex kontrolliert und integriert Emotionen, Kognitionen und reguliert das Autonome Nervensystem • Er moduliert die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems über glutamaterge Projektionen (Lauruelle 2003) • Linksfrontale metabolische Hypoaktivität bei Schizophrenie (Kimbrell 1999)

26. Reduziertes Volumen der grauen Substanz dorsal und orbital präfrontal bei Schizophrenie Schizophrenie n=70 Unbehandelt n=29 Behandelt n=41 Gesunde Kontrollen n=81 Mittelinie Medial lateral präfrontale Regionen Medial, dorsal und orbital Medial, Lateral, dorsal und orbital Gur RE et al., Arch Gen Psychiatry 2000; 57:761-768

27. Zusammenhang zwischen dem Volumen frontaler Hirnregionen und der Ausprägung von Negativsymptomatik SANS Total Global Subskala Schizophrenie n=53 Kontrollen n=29 Totales Präfrontales Volumen der weißen Hirnsubstanz Sanfilipo M. et al., Arch Gen Psychiatry, 2000; 57:471-480

28. Korrelation zwischen der präfrontalen N-Azetylaspartat Konzentration und Negativsymptomatik bei Schizophrenie Protonen Magnet Resonanz Spektroskopie Schizophrenie n=36 Total Skala der SANS Callicott JH. et al., Am J Psychiatry 2000; 157:1646-1651

29. Physikalische Grundlagen der rTMS • nicht-invasive Stimulation von Hirngewebe • Serien schneller Magnetfeldänderungen • repetitiv = rhythmische Reizserien • 1 ms andauernder Stromfluss bis zu 8000 Ampere • Transientes Magnetfeld mit Feldstärke von 1,5 - 2 Tesla • Induktion eines Stromflusses • Aktivierung neuronaler Verbindungen • Depolarisierung der Neurone • Hypothese der Induktion biochemischer Prozesse

30. Mögliche Mechanismen, durch die rTMS zu einer Verbesserung schizophrener Psychopathologie führt • Veränderung des Blutflusses, des Glukosemetabolismus und der neuronalen Exzitabilität durch rTMS (Fox 1997) • Antidepressiver Effekt hochfrequenter rTMS besonders bei Vorliegen eines präfrontalen Hypometabolismus (Kimbrell 1999, Eschweiler 2000) • Effekte auf mit dem DLPC funktionell verbundene Areale • Zunahme der unter Doppelpuls gemessenen zerebralen Durchblutung in DLPC und anteriorem zingulärem Cortex (Paus 2001) • Reduzierte Stress induzierte ACTH und Cortisol Ausschüttung nach hochfrequenter präfrontaler rTMS Stimulation von Ratten (Keck 2001) • Hochfrequente rTMS moduliert im Tierversuch und am Menschen die Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen und mesostriatalen System (Strafella 2003)

31. PET-Studie an gesunden Probanden: Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus Der Transversale und sagittale Ansicht Lokalisation Stimulationsorte Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157

32. Veränderung der Serotonin-Konzentration nach TMS im ipsilateralen ventralen Hippocampus ***p < .001 AID, agranular insular cortex (n = 5); LO, lateral orbitofrontal cortex (n = 4); mPFC, medial prefrontal cortex (n = 6); Fr2, medial precentral area (n = 5); Fr1, primary motor cortex (n = 4); Par1, parietal cortex (n = 5); Juckel G, et al., Neuropsychopharmacology. 1999 Sep;21(3):391-8.

33. Signifikanter Effekt einer 10-Hz rTMS Behandlung über 10 Tage auf die Negativsymptomatik (10000 Stimuli) PANSS Positiv PANSS Negativ PANSS Allgemein * p=0.03 Änderung des PANSS Score N=20 Plazebo Verum Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; 1157-1163

34. Kein signifikanter Unterschied in den Depressionsskalen MADRS und CDSS PANSS MADRS CDSS Plazebo Verum Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; 1157-1163

35. Therapeutischer Effekt einer individualisierten bilateralen alpha Frequenz rTMS auf die schizophrene Negativsymptomatik * p=0.007 N=32 Jin, Y. et al. Schizophr Bull 2006 32:556-561;

36. Signifikante Korrelation zwischen klinischer Besserung und Zunahme der frontalen alpha Power Jin, Y. et al. Schizophr Bull 2006 32:556-561;

37. S3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie 2006 Typische Depot-Antipsychotika (A) und das derzeit einzig verfügbare atypische Depot-A. Risperidon (B) sind aufgrund ihrer gesicherten Applikation und guten Bioverfügbarkeit eine wirksame Alternative zur oralen Medikation und sollten grundsätzlich in der Langzeittherapie in Erwägung gezogen werden. Eine antipsychotische Depotmedikation empfiehlt sich besonders in den Fällen, in denen eine regelmäßige orale antipsychotische Medikation nicht sichergestellt ist, eine gesicherte Applikation aber dringend notwendig erscheint (z.B. schwere Fremd- oder Eigengefährdung im Rezidiv), oder wenn die Depot-Applikation eine Patientenpräferenz darstellt (GCP). Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als günstiger einzuschätzende Nebenwirkungsprofil des verfügbaren atypischen Depot-Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im Hinblick auf das geringere Risiko von Spätdyskinesien) zu berücksichtigen (C).

38. Olanzapin-Pamoat-Monohydrat – Das MolekülBasis für eine langsame Freisetzung • Olanzapin-Depot: • Olanzapin plus Pamoasäure als Salz • kristallin • in Wasser unlöslich, im Muskelgewebe langsam löslich und im Blut schneller löslich Pamoasäure Olanzapin • Warum ein Pamoat-Salz? • Schwer löslich mit verzögerter Freisetzung im Muskelgewebe bis zu 4 Wochen • Keine bekannten pharmakologischen Aktivitäten • Erfahrung mit bereits zugelassenen Substanzen: • Hydroxyzin-Pamoat - Antihistaminikum • Triptorelin-Pamoat – Zytostatikum

39. Fluphenazin Depot: Randomisiert, doppel-blindes Design 2 Jahre, neudiagnostizierte, stabilisiert, Schizophrenie, Alter: 18-55 Jahre, 46% Männer, 54% Frauen N=105 randomisierte Patienten Fluphenazin decanoat /IM (n=27) 12,5-125 mg (Ø 25 mg/2 Wochen) Fluphenazin oral (n=25)‏ 2,5-40 mg oral/Tag (Ø 10 mg/Tag)‏ LFLU oder FLU plus Sozio-therapie (n=53) Hospitalisierungsrate, Rezidiv Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294

40. 2-Jahres-Daten: Depot versus Orales Fluphenazin mit und ohne Soziotherapie Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294 100 90 80 70 60 50 40 30 Anteil der Patientenohne Rückfall in % n.s. Zeit in Monaten 0 6 12 18 24 Rezidive Fluphenazin decanoat /i.m. Fluphenazin oral nach 12 Monaten: 41,4% 33,5% nach 24 Monaten: 52,6% 61,0% n.s.

41. Kontrollierten Studien zum atypischem Depot Risperidon (D-R) 41

42. Antipsychotische Langzeitbehandlung & RückfallprophylaxeCave: Intermittierende Behandlung obsolet Bei Erstmanifestation einer Psychose: 1-2 jähriger Fortsetzung der antipsychotischen Behandlung (ca. ½ Dosis der Akutbehandlung) Nur mehrwöchige Behandlung bei kurzdauernder (< 2 Wochen) exogen verursachter z.B. durch Drogen induzierte Psychose 5-jährige Behandlung bei Fremd- oder Eigengefährdung Bei mehrfacher Psychose. Behandlung mindestens fünf Jahre International Consens Expert Group 1989