Apresentação: Dda. Mariana M. Alves; Dda. Lorrainy L. Rabelo; Ddo Luan Diego

1. 0,5mg/kg versus 1mg/kg de omeprazol endovenoso para a profilaxia do sangramento gastrintestinal in crianças graves: um estudo randomizado 0,5 mg/kg versus 1 mg/kg of Intravenous Omeprazole for the Prophylaxis of Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Children: A Randomized Study Maria Jose Solana et al. J Pediatr April,2013;162 (4):776-82 (Madrid Espanha) Apresentação: Dda. Mariana M. Alves; Dda. Lorrainy L. Rabelo; Ddo Luan Diego Internato- ESCS Turma VIII/08 Docente: Dr. Paulo Roberto Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 18 de maio de 2013

2. Introdução • Pacientes criticamente enfermos têm risco aumentado de hemorragia gastrointestinal, usualmente resultado de uma lesão aguda da mucosa gastroduodenal (LAMG) • Apesar da incidência de LAMG nesses pacientes ser baixa, sua presença aumenta significativamente a morbidade e mortalidade • Embora o pH ácido não seja o único fator responsável pela LAMG, sua alcalinização para níveis acima de 4 pode ajudar a prevenir o sangramento gastrointestinal

3. Introdução • Omeprazol, um dos inibidores de bomba de próton (IBP) mais utilizados nesse tipo de prevenção, tem se mostrado superior à ranitidina em elevar o pH gástrico e manter a alcalinização nas primeiras 24 horas • Dose intravenosa mais efetiva ainda não está bem definida O objetivo desse estudo foi comparar o efeito de 2 doses de omeprazol intravenoso (OIV) sobre o pH gástrico e o sangramento gastrointestinal, além de estudar seus efeitos adversos em crianças criticamente enfermas. Além disso, foram correlacionados os efeitos com os níveis plasmáticos da droga.

4. Métodos • Ensaio clínico randomizado, duplo cego e prospectivo • Pacientes entre 1 mês de vida e 14 anos de idade admitidos na unidade de cuidados intensivos pediátricos (UTI PED) durante um período de 18 meses • Critérios de inclusão: necessidade de ventilação mecânica e pelo menos dois fatores de risco para sangramento gastrointestinal de acordo com o índice Zinner modificado para crianças (Tabela I) • Critérios de exclusão: pacientes que receberam antagonista de receptor H2 antes da admissão na UTI PED, assim como os que tinham sonda nasogástrica, ou os que se apresentavam com sangramento gastrointestinal ativo.

6. Inserida sonda nasogástrica multi-lúmen, com confirmação radiológica da posição no estômago, e conectada a um monitor • Este dispositivo tem a capacidade de mensurar o pH do esôfago e o pH gástrico • Randomização em dois grupos • Grupo A: omeprazol IV; 0,5mg/kg a cada 12 horas • Grupo B: omeprazol IV; 1 mg/kg a cada 12 horas • 40mg em 100 ml de solução salina, infundida a cada 20 minutos por meio de bomba de infusão. • Pacientes receberam doses estabelecidas até alta da UTI PED • Não foi feita nutrição enteral durante a monitorização do pH gástrico ( primeiras 48 horas do estudo, conforme capacidade de armazenamento dos dados pelo monitor)

7. O pH gástrico maior que 4 foi definido como alvo terapêutico de acordo com estudos publicados previamente • Sangramento gastrointestinal foi determinado de acordo com a presença de sangue no aspirado gástrico, sendo classificado qualitativamente como: • Negativo: ausência de hemorragia macroscópica • Médio: borra de café • Moderado: pequeno volume de sangue vermelho vivo, sem repercussão hemodinâmica ou hematológica • Significativo: sangramento ativo contínuo e/ou melena com diminuição da hemoglobina > 2g/dL ou na pressão sistólica > 20 mmHg • Massivo: sangramento contínuo com repercussões hemodinâmicas ou hematológicas que necessitaram de transfusões frequentes, mais de 2 vezes em 24 horas.

8. Medida dos Níveis Plasmáticos de Omeprazol • Os níveis plasmáticos foram determinados em 30 minutos, 2 horas e 6 horas após a primeira dose da droga, antes da segunda dose com 12 horas e com 24 horas.

9. Análise dos Dados • SPSS 18.0 • A comparação entre a performance dos dois grupos foi feita com o teste t e com o Mann-Whitney U. • A comparação entre as variáveis qualitativas foi feita usando o teste X² ou Fisher. • A correlação entre os níveis plasmáticos de omeprazol e o pH gástrico foram analisadas usando a correlação Spearman.

10. Resultados • Ddos dos pacientes e comparações entre os dois grupos estão resumidos na Tabela II • Foram incluídos 40 pacientes (25 meninos) entre 1 mês e 7 anos • 20 pacientes receberam omeprazol com uma dose de 0,5mg / kg a cada 12 horas • 20 pacientes receberam uma dose de 1 mg / kg a cada12 horas. • Foram 48 horas medição do pHForam realizadas um total de 180 medições de concentração de omeprazol no plasma • A medição do pH foi concluída em 35 pacientes, pois em 3 pacientes não foi registrada corretamente e em 2 houve deslocamento da SNG

12. Resultados - Efeito no pH gástrico • Foi atingido um pH gástrico> 4 em 57,8% do período de estudo • Apenas 37% dos pacientes apresentavam pH> 4, por mais de 70% do tempo • A percentagem de tempo com um valor de pH> 4, entre 24 e 48 horas (76%) foi significativamentemaior do que o observado nas primeiras 24 horas (47,8%;P = 0,001). • A média de pH gástrico nas primeiras 24 horas foi de 4,2 e aumentou para 5,5 nas segundas 24 horas • do estudo (P <0,001). Figura 1 • Com a dose de 0,5 mg /kg o pH aumentou de 4,1 nas primeiras 24 horas para 4,9 nassegundas 24 horas (P = 0,102), e com a dose 1mg / kg aumentou de 4,5 para 6,1 (P = .01) • A média do pH gástrico foi maior com 1mg/kg de omeprazol em relação ao 0.5mg/kg de omeprazol, porém sem significância estatística • Os menores de 1 ano de idade mantiveram pH> 4 por mais tempo (65,8% do tempo) do que os pacientes com mais de 1 ano(48%), P = 0,055. • Nas crianças com mediana de quatro anos (IQR 2-7) e peso mediano de 4,5 kg (IQR 4-7,3) o tempo de • permanência de pH>4 foi menor do que em menores de 1 ano • Nas crianças com mediana de 7 anos, foi menor ainda, não alcançando significância estatística.

13. Evolution of the gastric pH (percentage of gastric pH > 4).

14. Resultados - Efeito no pH gástrico • Não houve correlação entre o PRISM, PIM2 e Escores de gravidade clínica PELOD ou a pontuação do índice Zinner do risco de hemorragia gastrointestinal e a percentagem de tempo com um valor de pH gástrico> 4. • Não houve diferença estatisticamente significativa entre as duas doses de omeprazol em relação à percentagem global de tempo com um pH gástrico>4 (P = 0,186). • Com ambas as doses, a percentagem de tempo com um pH gástrico> 4 foi significativamente maior no segundo 24 - período de uma hora estudado • A percentagem de tempo com um valor de pH gástrico> 4 durante as segundas 24 horas, foi significativamente maior com 1 mg / kg do que com 5 mg / kg (P = 0,036).

15. Resultados – Efeito no Sangramento Intestinal • Nenhum dos pacientes teve hemorragia gastrointestinal clinicamente significante • No entanto, 57% apresentavam sinais de leve sangramento gastrointestinal (borra de café no aspirado gástrico)sem diferenças entre os dois grupos.

16. Resultados - Efeitos adversos e infecção hospitalar • Não houve efeitos adversos detectados em nenhum dos grupos. • Infecções do trato respiratório foram detectadosem 25% dos pacientes (10/40). • Não houve diferenças entre os dois grupos em relação à incidência de infecção do trato respiratório • Quatro pacientes (dois em cada grupo) desenvolveram infecção gastrointestinal por Clostridium difficile, que se apresentou como febre e diarréia. (Tabela II)

17. Resultados - Mortalidade • Três pacientes (7,5%) morreram, um paciente no grupo de 1mg/kg e 2 no de 0,5 mg/kg • As causas de morte foram falência de múltiplos órgãos, hipertensão pulmonar e hemoptise maciça. • Nenhuma das mortes foi relacionada com a administração deomeprazol.

18. Resultados - Níveis de Omeprazol (veja a Figura 2) • Houve um rápido aumento na concentração plasmática de Omeprazol (30 minutos) com ambas doses, com uma diminuição progressiva subseqüente (P = 0,001 para ambos os grupos). • Os níveis de plasmáticos com 1 mg / kg foram significativamente maiores do que os obtidos com a 0,5 mg / kg de dose (P = 0,001). • As diferenças eram maiores entre 30 minutos e 2 horas, e depois reduzida progressivamente ao longo tempo. • Houve uma correlação: • moderada entre o percentual de tempo com um valor de pH gástrico> 4 e os níveis de omeprazol a 2 horas (r = 0,344, r2 = 0,118, P = 0,05); • em 6 horas e entre 6 e 12 h foi moderada a correlação (r = 0,397, r2 = 0,157, P = 0,03); • Não houve correlação entre os níveis de omeprazol 12, 24, ou 48 horas e os pH gástricos.

19. Variations in the omeprazole plasma levels (ng/mL).Comparison of 2 doses: 0.5 mg/kg and 1 mg/kg. • Variação do nível plasmático do omeprazol. Comparação das doses.

20. Discussão • Pacientes sob ventilação mecânica são candidatos a receber a profilaxia por maior risco de sangramento gastrointestinal. • Outros riscos incluem sepse, distúrbios da coagulação, traumatismos cranianos, cirurgias e insuficiência hepática e renal.

21. Discussão • Estudos com pacientes criticamente doentes demonstraram maior beneficio dos inibidores de bomba de prótons comparado aos inibidores H2. • Pacientes críticos podem apresentar dificuldades de absorção do medicamento, por isso a administração endovenosa mostrou-se superior devido elevação rápida dos níveis séricos.

22. Discussão • Neste estudo verificou-se que a dose 1mg/kg obteve maior aumento do pH gástrico (>4) do que a dose 0,5mg/kg, dados semelhantes a relatos em trabalhos realizados em adultos. • Crianças menores mantiveram maior tempo com o pH > 4, provavelmente devido menor produção gástrica fisiológica, menor concentração de albumina e baixa atividade da enzima CYP2C19, que metaboliza a droga.

23. Discussão • Este estudo não foi capaz de comparar a eficácia das duas dosagens pois não houve sangramento intestinal nos grupos estudados. • A vida média plasmática do omeprazol é curta (60 minutos). Mas no entanto a inibição da secreção gástrica pode persistir por mais de 36 horas • Não foi observada correlação entre níveis de omeprazol e pH gástrico • Não se verificaram efeitos diretos adversos tóxicos com as duas doses estudadas (rápida excreção omeprazol; não ocorre a cúmulo da droga)

24. Discussão • Neste estudo os pacientes desenvolveram infecção do tratato respiratório em 255, incidência consideravelmente superior a observada em outros estudos • Os pacientes deste estudo foram pacientes graves e com considerável tempo de ventilação mecânica, fatores que podem estar relacionados a maior infecção do que ao omeprazol propriamente dito • Há estudos que relatam maior incidência de início de pneumonia com o uso de omeprazol (42, 43) • São necessários mais estudos para avaliar a relação de infecção nosocomial com o omeprazol • As limitações deste estudos foram o número reduzido de pacientes e a curta análise do período de ação do omeprazol (apenas até 48hs)

25. Nenhuma das duas doses de omeprazol alcançou adequada alcalinização do pH gástrico nas crianças criticamente doentes nas primeiras 24 horas após a admissão na UTI Ped. No entanto, entre 24-48 horas, a dose de 1mg/kg de omeprazol endovenoso cada 12 horas manteve o pH gástrico maior do que 4 por maior percentagem de tempo

32. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

33. Infecções são causas comuns de morbidade e mortalidade em crianças prematuras. O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune contra elas. Tratamentos com inibidores de produção de secreção ácida leva a uma insuficiência da eliminação de vários patógenos ingeridos. Há evidência de aumento de risco de infecções e enterocolite necrosante (NEC) em tratamentos com inibidores de bomba de prótons e bloqueadores de receptor H-2. Os inibidores de secreção gástrica não são aprovados pelo Food and Drug Administration(FDA) dos Estados Unidos para uso em neonatologia, porém são prescritos baseando-se em benefícios e segurança que populações mais velhas tem com seu uso. Ranitidine is associated with infections, necrotizing enterocolitis, and fatal outcome in newborns. Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega L, Messina F, Paludetto R, Canani RB. Pediatrics. 2012 Jan;129(1):e40-5 Artigo Integral!

34. RN tratados com ranitidina tiveram mais infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) Enterocolite necrosante foi mais frequente-9,8%- (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0) em RN tratados com ranitidina do que nos controles (1.6%). Não houve associação de enterocolite necrosante com a dosagem e a duração da ranitidina. 12 pacientes foram a óbito durante o estudo, sendo que a taxa de mortalidade foi maior nos RN que receberam ranitidina(9.9% vs 1.6%, P =0.003): 6 vezes maior! A hospitalização foi significativamente mais longa nos expostos a ranitidina (52 dias-intervalo interquartil de 43 versus 36 dias –intervalo interquartil de 22 ( P<0.001)

35. O que sabemos sobre este assunto: o uso de inibidores da secreção ácida continua aumentando, apesar de ainda não ter sido liberado para uso em recém-nascidos. As drogas que suprimem a secreção gástrica poderiam facilitar o início de infecções em adultos e crianças. A A evidência da eficácia é fraca em recém-nascidos, particularmente nos pré-termos O que este estudo adiciona: este é o primeiros estudo prospectivo que demonstra uma associação entre o uso de ranitidina e infecções, enterocolite necrosante e evolução fatal nos recém-nascidos de muito baixo peso. Tome bastante cuidado ao usar ranitidina nos recém-nascidos.

36. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Luan Diego, Lorrainy L. Rabelo, Mariana Alves