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浙江大学医学院附属第一医院 骨髓移植中心 黄河

造血干细胞移植新进展. 浙江大学医学院附属第一医院 骨髓移植中心 黄河. 造血干细胞移植概述. 造血干细胞移植历史回顾. 1939年，金制剂 诱发 再障妇 女 输注血型相同兄弟的骨髓 19世纪50年代，骨髓移植能保护动物死于致死性放疗 随后，临床对一些终末期血液肿瘤患者进行骨髓移植， 1965年，第一例异基因骨髓移植获得成功 1960年以后， HLA 系统的发现及 HLA 配型技术的发展使骨髓移植进入新阶段 Thomas 因骨髓移植中的创造性贡献获1990年诺贝尔奖

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浙江大学医学院附属第一医院 骨髓移植中心 黄河

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Presentation Transcript

  1. 造血干细胞移植新进展 浙江大学医学院附属第一医院 骨髓移植中心黄河

  2. 造血干细胞移植概述

  3. 造血干细胞移植历史回顾 • 1939年，金制剂诱发再障妇女输注血型相同兄弟的骨髓 • 19世纪50年代，骨髓移植能保护动物死于致死性放疗 • 随后，临床对一些终末期血液肿瘤患者进行骨髓移植， • 1965年，第一例异基因骨髓移植获得成功 • 1960年以后，HLA系统的发现及HLA配型技术的发展使骨髓移植进入新阶段 • Thomas因骨髓移植中的创造性贡献获1990年诺贝尔奖 • 目前，全球超过10万的病人接受各种造血干细胞移植

  4. 造血干细胞移植治疗疾病的机制 • 以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞 肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性 放化疗的主要副作用是骨髓抑制 • 替代 重建造血和免疫功能 • 免疫机制 移植物抗肿瘤效应（GVT）

  5. 造血干细胞移植的分类 移植物类型 免疫学 血缘关系 骨髓移植 自体 亲缘 外周干细胞移植 同基因 非亲缘 脐带血移植 异基因 胎肝细胞移植 异种

  6. 病例选择原则

  7. 适应症 • 血液系统恶性肿瘤 CML ALL AML MDS NHL HD MM • 血液系统非恶性肿瘤 AA Fanconi 贫血 地中海贫血 PNH • 遗传性疾病 重症联合免疫缺陷 先天性代谢异常 • 实体瘤 乳腺癌 卵巢癌 小细胞肺癌 • 自身免疫性疾病 SLE 类风湿性关节炎 多发性硬化

  8. Algorithm for the treatment of AML

  9. 造血干细胞移植的术前准备

  10. HLA配型技术 • HLA是人类主要组织相容性抗原复合物（MHC） • 编码HLA的基因位于第6条染色体短臂P21区，包含400万个碱基，超过200个的基因 • HLAⅠ类基因（HLA-A、B、C） HLAⅡ类基因（HLA-DRB1、DQB1、DPB1）对异基因造血干细胞移植影响最大 • HLA基因具有高度多态性 • 目前为止，已发现的等位基因：HLA-A125个，HLA-B260个，HLA-C225个，HLA-DRB1225个、HLA-DQB140个

  11. HLA配型技术和造血干细胞移植 • HLA的血清学配型（1998年前） • HLA的基因学配型（1998年以后） • 血清学配型相合的患者仍有30%基因学配型不相合 • HLA-Ⅰ类基因不合和移植物排斥有关 • HLA-Ⅱ类基因不相合和GVHD有关多个HLA-Ⅰ类位点不相合及HLA-Ⅰ、Ⅱ位点都有不合的异基因造血干细胞移植患者长期生存率明显下降

  12. NMDP • Impact of HLA mis-matching on survival after unrelated donor bone marrow transplantation. • 1,874 transplants coordinated by the NMDP from 1988-1996

  13. Types of Mismatches Observed in 1874 donor-recipient pairs

  14. Effects of Mismatching on Acute GVHD

  15. Effects of Mismatching on Engraftment

  16. Effects of Mismatching on Chronic GVHD

  17. Effects of Mismatching on Mortality

  18. Conclusion • a single mismatch at the HLA-A, -B, or -C locus led to higher incidences of grades III-IV acute GVHD and increased mortality • Mismatching for HLA-A was associated with a higher incidence of chronic GVHD and HLA-C with a higher frequency of non-engraftment

  19. Conclusion • The current results suggest that search algorithms should pay additional attention to HLA-C as well as HLA-A,B,and DR • A mismatch at the class II HLA-DR locus also led to higher rates of acute GVHD and mortality • Mismatches at the HLA-DQ or DP had no effect on either outcome.

  20. HLA基因位点相合程度和供者选择 • 根据患者的疾病类型和疾病阶段选择 • 对于低危组，常规化疗预期生存时间长的患者，应该选择HLA基因位点完全相合的供者 • 处于疾病进展期的高危组患者，常规化疗预期生存时间很短，对于这些患者，因为原发病带来的风险比移植更大，可以选择1个基因位点不合的供者，甚至1个抗原位点不合、2个基因位点不合的供者

  21. 造血干细胞移植供者的常规检查 • 三大常规 • 生化全套 • 肝炎系列、病毒抗体（CMV、EBV、HIV测定） • 骨髓常规、活检、染色体检查 • 血型（ABO、Rh) • HLA配型 • 免疫系列 • 胸片、EKG • 出凝血全套

  22. 造血干细胞移植受者的常规检查 • 三大常规 • 生化全套 • 肝炎系列、病毒抗体（CMV、EBV测定） • 骨髓常规、活检、染色体检查 • 血型（ABO、Rh) • HLA配型 • 免疫系列 • 胸片、肺功能、EKG • 出凝血全套

  23. 造血干细胞移植受者的准备 • 五科会诊，排除感染及其它疾病 五官科 皮肤科 眼科 口腔科 妇产科 • 急性白血病，腰穿、鞘注，预防脑白 • 病人肿瘤标记物的检测 • 男性患者必要时冻存精液 • 签订知情同意书

  24. 造血干细胞移植的预处理

  25. 预处理的目的 • 最大程度地杀灭白血病细胞及肿瘤细胞（对白血病及恶性肿瘤而言） • 抑制机体的免疫功能以减轻受者对植入造血干细胞的排斥反应，以利造血干细胞的顺利植入 • 使受者骨髓龛腾空，以利造血干细胞的“归巢”和植入

  26. 经典预处理方案 Bu 1mg/kg/q6h CY 50mg/kg/d Bu-CY-7,-6,-5,-4d -5,-4,-3,-2d 总剂量16mg/kg 总剂量200mg/kg 改良Bu-CY同上 CY 60mg/kg/d -3,-2d 总剂量120mg/kg TBI-CYTBI 200cGY，Bid CY60 mg/kg/d -3,-2,-1d -5,-4d 总剂量12GY 总剂量120 mg/kg

  27. 造血干细胞的采集、处理和输注

  28. 一、异基因骨髓移植 采髓 • 麻醉：连硬或全麻 • 位置：髂后上棘 • 总量：10-20ml/kg • 有核细胞数：2-3×108/kg • CD34+细胞数：2×106/kg • CFU-GM：2×105/kg

  29. 异基因骨髓移植 输髓 • 复核有核细胞数、CD34+细胞数、CFU-GM • 细菌学、病毒学检查 • 输髓一般在24小时内进行 • 注意监测病人生命体征变化 • 鱼精蛋白中和肝素

  30. 异基因骨髓移植 供受者ABO血型不相合骨髓的处理 • 供受者ABO血型次要不相合的处理 测定供髓者凝集素效价，以决定是否去除供髓中的血浆 • 供受者ABO血型主要不相合骨髓的处理 去除供髓中的红细胞 重力离心沉降法 血细胞分离机 对受者进行血浆置换 • 供受者ABO血型主次要均不合骨髓的处理 同时采取上述两种方法

  31. 二、异基因外周血造血干细胞的动员和分离 • 动员方案 G-CSF:10μg/kg/d • 采集时间：应用G-CSF后4-5天 • 采集仪器：血细胞分离机 • 采集细胞数要求 有核细胞数>6-8×108/kg CD34+细胞数>2×106/kg CFU-GM>2×105/kg

  32. 三、自体外周血干细胞移植的动员、分离和净化三、自体外周血干细胞移植的动员、分离和净化 • 动员方案 化疗+G-CSF • 采集时间、仪器、采集细胞要求同异基因外周血干细胞移植 • 冻存 • 净化 CD34+细胞分选 单克隆抗体，如美罗华（抗CD20） 药物，如4-HC

  33. 四、脐血采集、处理和保存 • 脐血来自正常足月分娩胎儿的脐带和胎盘 • 分离脐血单个核细胞 • 加适量冻存保护剂 • 计算机程控速率（1℃/min)降至-80℃ • 置-196℃液氮长期保存

  34. 造血重建的植入证据

  35. 造血重建的植入证据的常规方法 • 红细胞抗原 ABO、Rh等血型抗原 • 白细胞抗原 HLA-ⅠⅡⅢ类抗原 • 红细胞和白细胞同功酶 • 免疫球蛋白 同种异型免疫球蛋白谱测定 • 细胞遗传学分析 供受者性别不同可行性染色体检测

  36. 造血重建的植入证据的分子遗传学分析 • 限制性片段长度多态性分析（RFLP） • PCR指纹图 • 特异的分子探针杂交 • 短串联重复序列多态性分析——目前最先进最可靠的造血干细胞移植植入检测方法

  37. 造血干细胞移植并发症的预防及治疗

  38. 造血干细胞移植的主要并发症 • 感染 • 出血性膀胱炎 • 肝静脉闭塞症(VOD) • 移植物抗宿主病（GVHD） aGVHD cGVHD • 植入失败

  39. 全环境保护（total environment protection，TEP） • 目的 尽量减少患者体内致病菌的负荷，以使BMT中感染的发生率降到最低程度 • 措施 口服不吸收抗生素 皮肤清洁消毒和眼、鼻、耳、口腔、脐、阴道等部位 的消毒 进无菌饮食 住空气层流病房（LAFR）

  40. 各种病原体感染的防治 • 病毒感染的防治 更昔洛韦或无环鸟苷，大剂量免疫球蛋白 CMV引起的间质性肺炎：更昔洛韦加免疫球蛋白 • 细菌感染的防治 预防性应用抗生素 集落剌激因子促进粒细胞恢复 治疗：联合足量应用广谱抗生素，根据细菌培养药敏结果调整抗生素 • 霉菌感染的防治 氟康唑或制霉菌素片 治疗：二性霉素B、大扶康

  41. 巨细胞病毒（CMV）感染的防治 • 巨细胞病毒感染是异基因骨髓移植病人死亡的主要原因之一 • CMV感染的临床症状缺乏特异性，诊断主要依靠实验室检查 • 实验室检查 • 找包涵体和组织培养 • CMV抗体 • 定性PCR方法检测CMV-DNA • CMV-PP65抗原测定 • 治疗 • 更昔洛韦 • 磷甲酸钠

  42. 出血性膀胱炎 • 病因 • 环磷酰胺(CY) • 马利兰 • 病毒 • 放射性损伤 • 预防 • 超量补液 • 间断利尿 • 碱化尿液 • mesna

  43. 出血性膀胱炎 • 临床分级 • 1级:镜下血尿 • 2级:肉眼血尿 • 3级:肉眼血尿伴血块 • 4级:肉眼血尿伴泌尿系梗阻 • 治疗 • 前列腺素制剂 • 机制:使膀胱粘膜及粘膜下血管收缩，并可抑制血小板聚集，减少血块形成

  44. 肝静脉阻塞病（VOD） • 定义 • 肝内小静脉阻塞肝细胞和肝血管损伤而致的移植相关并发症 • 发生率4-53% • 发病机制 • 谷胱甘肽的清除 • 炎症介质 • 凝血机制 • 纤溶机制 • 临床表现 • 黄疸 • 肝脏疼痛性肿大 • 进行性腹水和体重增加

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