Syndrome de défaillance multiviscérale approche physiopathologique G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

1. Syndrome dedéfaillance multiviscéraleapproche physiopathologiqueG BernardinRéanimation Médicale CHU Nice

2. Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP: Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care. Annals of Surgery 178: 117-122, 1973

4. SDMV - Concept général Réponse Inflammatoire Systémique Infection Trauma Pancréatite Brulûre Lésions à distance Médiateurs SDMV

5. SDMV - Hypothèses physiopathologiques Ischémie SDMV Barrière digestive Infection Ventilation Mécanique “biotrauma“ Translocation pulmonaire Immunosuppression Faillite énérgétique “cellular hibernation“ ?

6. Altérations microcirculatoires & SDMV Insuffisance circulatoire (choc) ? hypoperfusion ? ischémie ? SDMV

7. Survivors Non survivors Controls Spontaneous High Systemic O2 Delivery Increases Survival Rate in Awake Sheep during Sustained Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med 2000;28:496-503 * 10.0 * * 7.5 * # * # # # # * Cardiac Output (L/min) 5.0 2.5 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 56 64 72

8. Si l’hypoperfusion tissulaire joueun rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

9. “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2> 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000

10. “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion 0–6 7–72 0–72 Traitement standard 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 13.358±7.729 EGDT 4981 ± 2984 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 Valeur de P <0,001 0,01 0,73

11. “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77

12. Altérations de la coagulation & SDMV Activation coagulation / CIVD ? Occlusion capillaire ? ischémie ? SDMV

13. Effets du sepsis sur l’hémostase PAI-1++  tPA anti-fibrinolyse fibrinolyse coagulation anticoagulation  TFPI  AT III  PCA THROMBINE++

14. FT PARs NFKB PKC Vasodilatation NO CK Oxydation RLO Adhésion ICAM1 E Selectin ELAM coagulation inflammation Effets proinflammatoires del’excès de thrombine IIa

15. DIC + DIC - P value n 16 44 22 15 < 0.05 SAPS II Mortality 77% 32% < 0.001 Lactate 6.4 4.2 < 0.05 SGPT 282 37 < 0.01 Acquired OF after admission < 0.05 Septic Shock, DIC and MOFFourrier et al. Chest 1992;101:816-23

16. Si l’activation de la coagulation joueun rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

17. 100 90 drotrecogin alfa (activated) (N=850) Percent Survivors 80 Placebo (N=840) 70 P=0.006 (stratified log-rank test) 0 0 7 14 21 28 Days from Start of Infusion to Death Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:699-709

18. PROWESS: Mortality by Overt DIC* Status Drotrecogin Alfa N (activated) Placebo Overall 1690 24.7% 30.8% Overt DIC 221 30.5% 52.4% 1469 23.8% 27.8% No Overt DIC 0.5 0.7 1.25 0.8 0.9 1.67 0.6 1 2 Relative Risk of Death (Point Estimate and 95% CI) *Any 3: Petechiae/Purpura Fulminans, Plts<80000, D-dimers>8mg/L, PT>21sec, Protein C<40%

19. Translocation microbienne digestive & SDMV ? Agression barrière digestive ? Hyperperméabilité intestinale ? Translocation microbienne ? SDMV

20. Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Expérimentalement démontrée / choc endotoxinique, relevant de divers mécanismes • Cytokines, NO, Hypoperfusion splanchnique+++ • Cliniquement démontrée (absorption différentielle de sucres non métabolisables • au cours du sepsis (Ziegler, Arch Surg 1988) • après brûlure (Deitch, Surgery 1990) • après endotoxine / volontaire sain (O’dwyer, Arch Surg 1988)

21. Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne The “bacterial factor in traumatic shock“ (Fine, 1959) Gut as “the motor of multiple organ failure“ (Meakins 1989) Gut as “the largest undrained abscess in the body“

22. Translocation microbienne • Passage de bactéries viables de la lumière intestinale vers les ganglions lymphatiques mésentériques, et de là, vers la circulation systémique et les organes « filtres » périphériques • “translocation physiologique“ • Rôle pathologique: déclenchement/pérennisation de la réponse inflammatoire systémique

23. Translocation microbienne • Etudes expérimentales documentant un passage de bactéries de la lumière digestive vers les lymphatiques mésentériques et/ou la circulation portale et/ou systémique • Charge orale BGN + stress • Hémorragie (Deitch, Surgery 1988) • Brûlure (Ma, J Trauma 1989) • Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992) • Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989) • Etudes cliniques (contradictoires) documentant ou non une altération de la barrière digestive chez le polytraumatisé • Rush, Ann Surg 1988: 56% hémoc+ si PA≤80mmHg • Moore, J Trauma 1991: 1 hemoc+/212, mais culture gg + ds 25% …mais problème de l’évaluation de la TM

24. Les voies de la translocation… • Détection endotoxine dans sang systémique et/ou portal, culture de gg lymphatiques • Olofsson: “endotoxin-transport routes and kinetics in intestinal ischemia“. Acta Chir Scan 1985. Concentrations élevées d’endotoxine retrouvées dans le canal thoracique avant même d’être détectées dans la circulation portale • Bactérie et endotoxine rejoignent la circulation systémique par voie lymphatique. La voie portale est possible en cas d’atteinte sévère de la barrière digestive

25. Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne ? SDMV 30% des patients bactériémiques décédant d’un SDMV n’ont pas de foyer infectieux identifiable

26. …de la translocation à l’infection systémique Bas niveau de translocation Hyperperméabilité intestinale Croissance bactérienne++ + et/ou et/ou Immunodépression clairance microbienne (phagocytose) Augmentation de la translocation microbienne Défaut de clairance microbienne Infection systémique

27. Survival benefit in critically ill burned patients receiving selective decontamination of the digestive tractde La Cal et al. Ann Surg 2005; 241:424-430 107 patients Brûlure ≥ 20% / DDS vs. Placebo Céfotaxime IV – polymyxine E, tobramycine, ampho B (oropharynx et intestinal) L’administration de la DDS est associée à une réduction de mortalité (USI et hôpital)

28. “It now appears that shock, trauma, or sepsis-induced gut injury can result in the gut becoming a cytokine-generating organ“Deitch, Curr Opin Crit care 2001

29. Cycle hémolymphatique entéro-entérique GALT CK

30. GALT Endotoxines Bactéries -voie lymphatique -voie portale CK proinflammatoires Cellules lymphoïdes activées

31. Gut ischemia-reperfusion affects gut mucosal immunity: a possible mechanism for infectious complicationsafter severe surgical insultsFukatsu et al. Crit Care med 2006; 34: 182-187 Modèle murin d’ischémie-reperfusion intestinale (60 mn) Etude des lymphocytes des plaques de Peyer et intraépithéliaux (D1, D2, D4, D7, D10) Plaque de Peyer – comptage lymphocytaire

32. Respiration mitochondriale & SDMV ? Stress mitochondrial (CK, RLO...) Dysf. chaine de phosphorylation oxydative Faillite énergétique (déficit ATP) ? SDMV

33. Faillite énergétique & SDMV • Discordance altérations histologiques / anomalies fonctionnelles • Caractère réversible des altérations fonctionnelles • “dysfonction mitochondriale“ • Finalité du processus? destruction vs. hibernation

34. Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cellAbrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de la respiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IFN) PARP NAD+/NADH  “cytopathic hypoxia“ VO2 PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucléaire)

35. Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cellAbrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO2 NAD+ Caractère réversible des altérations fonctionnelles

36. Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cellAbrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 • La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence • d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) • d’inhibiteur de la PARP

37. Multiorgan failure is an adaptative, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammationMervyn Singer, Lancet 2004 « We propose that MOF is an attempt by the body to ensure cell survival in the face of sustained critical illness, with affected cells entering a dormant state analogous to hibernation… …this state of metabolic dormancy is induced via cytokine-mediated and hormone-mediated effects on cellular energy production… »

38. Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique biotrauma ? Lésion / réponse inflammatoire pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

39. Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire • Distension des zones aérées (fractures barrière alvéolo-capillaire) • Forces de cisaillement (ouverture/fermeture unités pulmonaires) • « Atelectrauma » ouverture/fermeture des zones dépendantes • Modification du surfactant • “Mécanotransduction“ (activation cellulaire [M, PNN], cytokines)

40. Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro Vlahakis and Hubmayr Am J Physiol 1999; 277: L167 30% 20% -cellules épithélium alvéolaire in vitro -étirement 20 vs. 30% -20 cycles/mn “Mécano-transduction“

41. Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Objectif: effet de la stratégie de ventilation mécanique sur la production de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en l’absence de LPS Rats (n=55), injection salé 9‰ ou LPS, V spontané (50mn), Excision pulmonaire 4 stratégies ventilatoires control vt=7ml/kg, PEEP=3cm H2O MVHP vt=15ml/kg, PEEP=10cm H2O MVZP vt=15ml/kg, ZEEP HVZP vt=40ml/kg, ZEEP LBA: TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IFN, MIP-2

42. Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Salé 9‰ LPS • Absence de PEEP (MVZP, HVZP): compliance  CKLBA  • HVZP qui favorise cycles distension/fermeture est la plus pro-inflammatoire • MVHP qui évite le collapsus alvéolaire est la moins délétère

43. Ventilation mécanique & SDMV ? Ventilation mécanique Lésion / réponse inflammation pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique • Efflux de médiateurs du compartiment alvéolaire vers la circulation • SDMV: + hautes [CK, lactate] en aval de l’organe le plus atteint • Translocation bactérienne de l’espace alvéolaire vers la circulation

44. Ischemia and reperfusion increases susceptibility to ventilator-induced lung injury in rats.Crimi et al. AJRCCM 2006; 174: 178 Période de choc hémorragique - reperfusion (1h) Période de Ventilation (4h) G1:Ht volume (HV-12ml/kg - peep=0) G2:Bas volume (LV - 6ml/kg - peep=5cmH2O) G3: sham + HV HV LV

45. Parenchyme pulmonaire Plasma Concentrations de TNF, IL-6 et MIP-2 en fonction des modalités ventilatoires HV LV HV LV Crimi et al. AJRCCM 2006

46. Apoptose (TUNEL) de l’épithélium intestinal HV LV Crimi et al. AJRCCM 2006

47. Infectious and inflammatory dissemination are affected by ventilation strategy in rats with unilateral pneumoniaSchortgen et al. Intensive Care Med 2004; 30: 693-701 • Modèle murin • J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P. Aeruginosa) • J1  Stratégies ventilatoires (2h) • -VT 6ml/kg PEP=0 / PEP=8 cmH2O / PEP=8 + DLG / PEP=3 + VLP • -VT élevé (P plateau=30 cmH2O) • Ensemencement controlatéral • Dissémination bactérienne systémique • TNF plasmatique DECOMPARTIMENTALISATION des agents infectieux et de la réponse inflammatoire

48. Effet de la stratégie ventilatoire sur la contamination pulmonaire controlatérale Seul le groupe ventilé à faible volume et PEP à 8cm H2O ne présente pas de contamination gauche Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

49. Dissémination bactérienne systémiqueévaluée au niveau des organes « filtres » Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

50. Diffusion systémique de la réponse inflammatoire décompartimentalisation : passage dans la circulation systémique de cytokines produites par le poumon Les taux plasmatiques de TNF augmentent significativement chez les animaux ventilés en absence de PEP Schortgen et al. Intensive Care Med 2004