Гемолитическая болезнь новорожденного

1. Гемолитическая болезнь новорожденного ErythroblastosisFetalis

2. Определение • Изоиммунная гемолитическая анемия, в результате несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ располагаются на эритроцитах плода, а АТ на них вырабатываются в организме матери.

3. Распространенность и актуальность • Гемолитическая болезнь новорождённых (ГБН) в России диагностируется у 0,6% всех новорождённых. • Перинатальная летальность в настоящее время среди этих детей составляет до 2,5%. • Среди детей, перенесших ГБН высок процент ЗПМР, тяжёлые органические поражения ЦНС, отмечается повышенная инфекционная заболеваемость, 52% из этих детей имеет экссудативный диатез, в последующем эволюционирующий в экзему и нейродермит. • В связи с вышеуказанным, проблема ГБН представляет важный социально-значимый раздел перинатологии необходимый для рассмотрения и пробного изучения при подготовке врача-педиатра

4. Код по МКБ - 10 • Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. • Р55.0 Резус - изоиммунизация плода и новорожденного. • Р55.1 АВО - изоиммунизация плода и новорожденного. • Р55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного. • Р56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью. • Р57 Ядерная желтуха

5. История вопроса • Впервые признаки ГБН были описаны Гиппократом за 400 лет до нашей эры • Первый клинический случай описан Французкими акушерами в 1609 году: недоношенная двойня, hydropsfetalis, второй плод имел выраженную желтуху и вскоре умер • Diamond с соавторами описал экстрамедуллярный эритропоэз и гемолиз эритроцитов у детей с ГБН в 1932. Патофизиологический механизм оставался неизвестным до 1940 года, когда Landsteiner открыл Rhантиген, вводя кровь Macacamulatta(обезьян rhesus) морским свинкам и кроликам, они получили антиэритроцитарную сыворотку, и когда ввели её другим обезьянам, произошла агглютинация эритроцитов. Агглютинация была прямым результатом присутствия антигенов, которые они назвали rhesus (Rh). В 1941 году Levine наблюдал Rh- женщин подвергшихся воздействию Rh+ эритроцитов, у которых сформировались антитела, вызывающие гемолиз эритроцитов

6. История вопроса • 1948 год – Wiener постулирует, что трансплацентарный пассаж фетальных эритроцитов является триггером продукции антител против фетальных клеток и предложил для лечения ОЗПК (т.н. полная экзсангвинация). • В середине 1950 х – Chow подтвердил материнскую сенсибилизацию через трансплацентарный пассаж RhD+ крови • 1961 год - Finn предложил анти-D антитела для профилактики ГБН

7. Основные виды конфликтов • Rh • Kell-23 антигена гены которых на 7 хромосоме, наиболее сильные К1 и К2, 91% людей Kell негативны, только у 5% появляются антиЭр антитела после переливания несовместимой крови • АВО • Duffy, Diego, Kidd, MNSs, P, C, c, и E

8. Клинические формы • Внутриутробная смерть и мацерация плода • Отечная (Гемолитическая анемия с водянкой) • Анемическая (Гемолитическая анемия без желтухи и водянки) • Желтушная (Гемолитическая анемия с желтухой)

9. По тяжести • Легкая • Средней тяжести • Тяжелая

10. По осложнениям • Не осложненная • Ядерная желтуха • Синдром сгущения желчи • Геморрагический синдром • Поражение почек • Поражение надпочечников • Гипогликемия и прочее.

14. Патологическая желтуха • В пуповинной крови 68 мкмоль/л и выше • Почасовой прирост за 4-8 часовой период 8,6 мкмоль/л • Посуточный прирост 86 мкмоль/л и выше • 222-567 мкмоль/л у доношенного в любое время • 171 мкмоль/л и выше у недоношенного в любое время • Желтуха длиться более 10 дней у доношенного и более 21 дня у недоношенного за исключением случаев получения грудного молока

15. Генетика системы Rh Антигены системы Rh кодируются генами 2 локализаций на хромосоме 1p36.13–1p34.3 D антиген – это трансмембранный протеин с несколькими антигенными эпитопами высоко гомологичными к региону RhCcEe. Эта система состоит из более 40 дискретных АГ, но только 5 из них клинически релевантны: D, C, c, E и е. Большинство аллелей групп крови появились в результате точечных мутаций (RhE/e), но это не относится к D негативным индивидуумам. Отсутствие RhD полипептида, полагают, связано с делецией гена ответственного за D антиген

16. Генетические варианты D антигена • Слабый D– несмотря на присутствие большинства эпитопов, существует несколько антигенных сайтов обуславливающих слабую реакцию на D антиген, эти индивидуумы считаются Rh положительными и не подлежат профилактике • Частичный D – значительная генетическая вариабельность D антигена (DVI) включающий большинство эпитопов, они способны продуцировать АТ и их дети в основном гибнут от анемической формы, поэтому их необходимо идентифицировать т.к. строго подлежат профилактике

17. Роль полимеразной цепной реакции • Позволяет определять частичный RhD статус. Гетерозиготы имеют 50% риск фетальной RhD негативности, тогда как гомозиготы имеют RhD позитивный статус и плод имеет риск ГБН. • Исследование рекомендуется проводить в первом триместре (амниоцентез), когда адекватно определяется риск

18. Патофизиология RhDизоиммунизации • ГБН – гемолиз эритроцитов плода и новорожденного ребенка в результате присутствия антиD антител в крови больного • Изоиммунизация развивается вследствие попадания Rh+ эритроцитов плода в кровоток Rh –беременной женщины. Данный процесс может быть либо следствием трансфузии крови в ассоциации с беременностью или в результате аборта, или спонтанно при беременности через асимптоматический трансплацентарный пассаж Rh+ эритроцитов плода –фетоматеринская траснфузия, имеющая место в 7% в 1 триместре, в 16% во 2 триместре и в 29% в 3 триместре беременности. В интранатальном периоде отмечаются фетоматеринские геморрагии превышают 50% случаев. • Для антиD-изоиммунизации достаточно утечки 0,2 мл крови плода

19. События способствующие изоиммунизации • Спонтанный аборт – 2%-3% • Медицинский аборт – 4%-5% • Эктопическая беременность – 2%-5% • Биопсия ворсин хориона – 50% • Амниоцентез – 10% • Кордоцентез – 40% • Отслойка/предлежание плаценты • Интранатальные кровотечения • Травма • Перинатальный период (28 недель гестации, до 72 часа после родов) 7%-8% до 15% • Роды 50%

20. Попадание Rh + эритроцитов плода в кровоток матери не всегда приводит к изосенсибилизации, в некоторых случаях это объясняется защитным действием одновременной несовместимости по АВО системе. В этих условиях гемолиз, активируемый АВО несовместимостью разрушает фетальные эритроциты в материнском кровотоке. В результате RhD антиген не распознается Rh системой и изосенсибилизации по Rh не происходит. С АВО несовместимостью риск Rh несовместимости снижается на 16%. • Триггеры продукции IgM обуславливают замедленную или слабую реакцию, так как не проникают через плаценту. Однако повторное воздействие RhD антигенов вызывает продукцию IgG, которые способны преодолевать гематоплацентарный барьер и легко проникают в фетальный кровоток.

21. Проникновение АТ через плаценту • Первый шаг – пиноцитоз IgGs в эндосомы и соединение их с Fc рецепторами высоко афинными связями. IgG- Fc комплекс транспортируется везикулами к базолатеральной поверхности плаценты. • Второй шаг – высвобождение IgG в кровоток плода

22. Гемолиз • Как только IgG антителаоказываются в фетальном кровотоке, они сразу связываются с RhD антигенами на эритроцитарных мембранах и фетальные эритроциты облепленные антителами адгезируются к макрофагам, формируя розетки, немедленно лизируются и фагоцитируются макрофагами. • Рассмотренный патогенез изосенсибилизации. находится под воздействием ряда факторов

23. Факторы влияющие на сенсибилизацию • Наличие ингибиторных антител в сыворотке матери • Высокоспецифичные HLA-DR антитела, блокируя рецепторы макрофагов, ингибируют моноцитолитическую активность против эритроцитов предотвращая гемолиз. • Модулирующие антитела. Например IgG3 обладают большей адгезивностью, фагоцитарной и литической активностью in vitro, чем IgG1 • Тяжесть гемолиза зависит так же от концентрации антител, что находится в зависимости от материнского HLA фенотипа, например HLA-DQB1 аллель 0201 обнаруживается у женщин с высоким титром АТ

24. Hydrops Fetalis (критические значения Нв 70 г/л или Mе (для ГВ )*0,5 ; Ht<15%) Перикардиальный и плевральный выпот Асцит Подкожные отеки Гепатоспленомега-лия Полигидрамнион Утолщение плаценты

25. Патофизиологические механизмыHydropsFetalis • Точный механизм неизвестен • Снижение сердечного выброса • Дисфункция печени • Фетальная гипоксемия • Анемия Гемодинамический запрос превышает сердечный резерв Сердечная недостаточность Венозный застой; Гипоксемия повреждение эндотелия экстракапиллярная утечка белков Отеки

26. Плацентамегалия

27. Кардиомегалия

28. Выраженный полигидрамнион

29. Желтушная форма • Гемолиз развивается незадолго до родов • Быстро повышается уровень непрямого билирубина, что приводит к накоплению билирубина в липидных субстанциях тканей, в частности в подкорковых ядрах головного мозга • Увеличивается нагрузка на глюкуронилтрансферазу печени и повышается экскреция коньюгированного (прямого) билирубина, что приводит к синдрому сгущения желчи

30. Клиника желтушной формы • Оклоплодные воды желтушно прокрашены • Так же отмечается желтушное прокрашивание оболочек пуповины, первородной смазки • Желтуха преимущественно теплого желтого оттенка • Отмечают увеличение печени и селезенки

31. Степень тяжести желтухи • Легкая желтуха – появляется на 1-2 день жизни, содержание общего билирубина в пуповинной крови не превышает 51 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина до 4-5 мкмоль/л, увеличение печени и селезенки умеренное –не более 2,5 см и 1 см соответственно • Среднетяжелая желтуха – заметна при рождении или в первые часы жизни, содержание билирубина в пуповинной крови превышает 68 мкмоль/л, почасовой прирост до 6-10 мкмоль/л, печень 2,5-3, селезенка1-1,5 • Тяжелая – диагностируют внутриутробно по данным УЗИ плода, плаценты, ОПВ полученных амниоцентезом, гематокриту и содержанию гемоглобина пуповинной крови при кордоцентезе

32. Анемическая форма • Бледность кожных покровов • Вялость • Плохое сосание • Тахикардия • Приглушенность тонов сердца • Систолический шум • Гепатоспленомегалия • ГБН анемия – макроцитарная, гиперрегенераторная, с высоким уровнем эритропоэтина и ретикулоцитов; к 3 неделе она становится нормоцитарной и гипорегенераторной с низкими уровнями и эритропоэтина, и ретикулоцитов

33. Диагностика • Определение групп крови и резус принадлежности • ПЦР (генетический анализ) – предимплантационное исследование или в первый триместр беременности • HLA типирование (выявление HLA-DQB1 allele 0201 ) • Непрямая проба Кумбса в первый триместр беременности • Анти-D титр 1:8 (если да, то ежемесячно); 1:16 – необходимость в инвазивном исследовании. Методы: ИФА (ELISA), проточно-лазерная цитометрия, радиоиммуноанализ, AutoAnalyzer (Technicon Corporation, UK) - Антител-зависимая клеточная цитотоксичность • Амниоцентез или кордоцентез, если первая изосенсибилизационная беременность в 26-28 недель. Однако если отек плода развивается в 22 нед, то в это время может понадобится кордоцентез. Если титр 1:128, то кордоцентез следует выполнить в 20 – 24 недели гестации • АОК: Эр, Hb, Ht, ретикулоциты, нормобласты, лейкоциты • Билирубин и его фракции, ЩФ, ГГТ, АСТ, АЛТ, глюкоза, белок и фракции (альбумин, глобулины) • Систолическая скорость кровотока средней мозговой артерии плода – Доплер • Спектрофотометрия околоплодных вод • Изучение продукции СО • Транскутанная билирубинометрия

34. Увеличение скорости кровотока в среднемозговой артерии

35. Модифицированная кривая Lily

36. Лечение • Супрессивная терапия – внутривенный иммуноглобулин человека, обратное ингибирования синтеза антител, блокировка ретикулоэндотелиальных Fc рецепторов, блок трансплацентарного транспорта АТ, может ограничить внутриутробные трансфузии • Внутриутробные трансфузии: показания – Ht<30%; цель – достигнуть гематокрита 40%. Переливают восстановленную кровь с гематокритом 90%. Посттрансфузионный гематокрит плода не должен превышать 55%. • Выбор времени для родов.

37. Лечение постнатально • Начальные и реанимационные мероприятия по приказу 372 • Прикладывание к груди и грудное вскармливание (индивидуально) • Очистительная клизма в первые 2 часа после рождения снижает риск и степень желтухи • Эффективность назначения энтеросорбентов не исследовалась • Иммуноглобулин • Фототерапия • ОЗПК • Еритропоэтины • Препараты железа

38. Лечение иммуноглобулинами • Раннее введение в первые 2 часа • 1 г/кг каждые 4 часа • 500 мг/кг каждые 2 часа • 800 мг/кг ежедневно в течении 3 дней

41. Системы фототерапии

44. Фототерапия • Интенсивная – доза 30 мкВт/см2/нм • Домашняя – менее чем в два раза меньше

45. Прекращение фототерапии • Снижение общего билирубина менее 220 мкмоль/л • Через сутки после прекращения провести контроль уровня билирубина в крови

46. Осложнения фототерапии • Синдром бронзового ребенка • Пурпура • Поражения кожи • Фотодерматит у больных порфирией

47. Лечение тяжелой анемии на фоне ГБН • Если Hb венозной крови <120 г/л, то раннее ОЗПК • Если выше, то вопрос о коррекции решается на основе динамического наблюдения • К 3 недели начинают использовать эритропоэтин (рекармон) 400 МЕД в сутки – 3 раза в неделю. • Если на фоне лечения эритропоэтином развивается микроцитарная анемия, то добавляют препараты железа по 2 мг/кг внутрь

48. Абслоютные показания к ОЗПК • ОБ > 342 мкмоль/л у доношенных • ОБ пуповинной крови > 60 мкмоль/л • Почасовой прирост 9 мкмоль/л/ч

49. Зона риска Зона высокого риска 309,2 Общий билирубин (мкмоль/л) 257 промежуточного 171 119,4 84,6 Зона низкого риска Возраст в часах

50. Факторы риска тяжелой гипербилирубинемии у детей с ГВ более 35 недель • Главные факторы риска • ОБС в зоне высокого риска • Желтуха в первые 24 часа • Изоиммунизация, другие гемолитические болезни (дефицит Г6ФДГ), повышенная продукция СО • ГВ 35-36 недель • Предыдущие сиблинги получали фототерапию • Кефалогематома • Исключительное грудное вскармливание при плохом уходе и избыточной потере массы тела • Восточно азиатский этнос