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安徽中医学院药物化学 - 制药工程教研室

第 十 七 章 合成抗菌药 （ Synthetic Antibacterial Agents ). 安徽中医学院药物化学 - 制药工程教研室. 合成抗菌药的种类 :. 第一节、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂. Sulfonamides and Antibacterial Synergists. 1932 年 Domagk 等研究发现了 含有磺酰氨基团的 偶氮染料 百浪多息 对感染了链球菌的小白鼠有保护 作用，同时也成功地挽救了女儿的生命。由此合成 并开发出了一系列的磺胺药物。. 一、磺胺类抗菌药的发现与发展. Gerhard Domagk

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Presentation Transcript

  1. 第 十 七 章 合成抗菌药（Synthetic Antibacterial Agents) 安徽中医学院药物化学-制药工程教研室

  2. 合成抗菌药的种类:

  3. 第一节、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 Sulfonamides and Antibacterial Synergists

  4. 1932年Domagk等研究发现了含有磺酰氨基团的 偶氮染料百浪多息对感染了链球菌的小白鼠有保护 作用，同时也成功地挽救了女儿的生命。由此合成 并开发出了一系列的磺胺药物。 一、磺胺类抗菌药的发现与发展 Gerhard Domagk 1939 Nobel prize

  5. 1、磺胺基本结构的发现

  6. 2、磺胺类药物的发展-1 • 1.磺胺类药物发展的第一个时期：1945年以前，研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。

  7. 2、磺胺类药物的发展-2 • 2.磺胺类药物发展的第二个时期：20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用，以及寻找中效乃至长效的磺胺类药物。

  8. 3、磺胺类药物的现状 • 随着科学技术的发展，磺胺类药物大多数于已退出历史舞台，目前在临床上仍有使用的磺胺醋酰钠(用眼科感染疾病)、磺胺嘧啶(SD)(用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌感染疾病的治疗)、磺胺甲噁唑(SMZ)(与TMP组成复方，称为复方新诺明)为广谱抗菌药。 • 但磺胺类药物在药物化学发展史上是十分重要的。尤其是代谢拮抗学说的创立对当今药物研究仍具有指导意义。

  9. 二、磺胺类药物的构效关系

  10. 三、抗菌增效剂

  11. 三、抗菌增效剂

  12. 四、作用机制

  13. Wood-Fields 代谢拮抗学说 代谢拮抗:是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物,使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用,或掺入生物大分子的合成之中,形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细菌的生长.代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤、抗病毒药物的设计中。

  14. 五、磺胺类药物的基本性质

  15. 六、Synthesis of SMZ

  16. 六、Synthesis of TMP

  17. 第二节、喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial and Oxazolidone Antibacterial Agents

  18. 一、喹诺酮类药物的发现和发展

  19. 由环丙沙星进行结构改造得到衍生物

  20. 部分已上市喹诺酮类药物列表

  21. 部分已上市喹诺酮类药物列表

  22. 二、喹诺酮类药物的特点、副作用及耐药性 1.特点①广谱，杀菌力强; ②组织分布广; ③稳定 ; ④结构简单，易合成，价廉. 2.作用:抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗结核菌. 3.副作用及耐药性: CNS的毒性，致头晕、头痛、失眠(作用于中枢的GABA受体)。软骨组织的毒性，孕妇、儿童禁用(与Ca离子络合)。结晶尿，结石。光毒性.

  23. 三、喹诺酮类药物的作用机制 喹诺酮类药物是以细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与它们形成稳定的复合物，干扰细菌DNA的合成，抑制细菌细胞的生长和分裂，而产生抗菌作用。 DNA回旋酶是四叠体结构的蛋白，由两个A亚基和两个B亚基聚合组成，A亚基由基因gyrA控制，B亚基由基因gyrB控制。DNA回旋酶在与细菌的DNA结合过程中，回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口,产生正超螺旋的DNA,随后在B亚基的介导下使ATP水解,前链移至缺口之后,最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋.

  24. 三、喹诺酮类药物的作用机制

  25. 四、喹诺酮类药物的构效关系

  26. 五、喹诺酮类药物的合成

  27. 诺氟沙星的合成

  28. 诺氟沙星的合成

  29. 环丙沙星的合成

  30. 左氧氟沙星的合成 Reference：李家明，王刚等.左氧氟沙星不对称合成工艺的研究.中国药物化学杂杂志，2000，10（4）：276-278

  31. 六、喹诺酮类药物的基本性质 1、酸碱两性 7位含有含氮原子杂环的喹诺酮类药物具有酸碱两性，可以溶于酸液中又可溶于碱液中。其含量测定可以用高氯酸滴定法测定，从2000年开始药典改用HPLC法进行含量测定，测定方法更加科学合理。

  32. 2络合性能 喹诺酮类抗菌药物的结构中3位为羧基，4位为羰基，该结构极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时对老人和儿童不宜多用。

  33. 3、稳定性 诺氟沙星在室温下相对稳定，但光照可分解，可检测出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50h，可生成69%的脱酸物（III）。

  34. 3、稳定性 环丙沙星的稳定性较好,室温保存5年未见异常。当在0.05mol/L盐酸中，90℃加热或用1%本品水溶液经50000Lux光照12h后，可检出以下分解产物。

  35. 七、噁唑烷酮类抗菌药

  36. 第三节 抗结核药物 Tuberculostatics

  37. 据估计，全球约有1亿人被结核杆菌感染，其中约1/10患病。结核病过去被称为“痨症”，属传染性难治之症。随着链霉素等药物问世后，结核病是可以治愈的。结核病只要进行积极预防，正确治疗是可以控制的。但近年来，耐药性结核杆菌菌株的出现，给结核病的防治提出了新的挑战。据估计，全球约有1亿人被结核杆菌感染，其中约1/10患病。结核病过去被称为“痨症”，属传染性难治之症。随着链霉素等药物问世后，结核病是可以治愈的。结核病只要进行积极预防，正确治疗是可以控制的。但近年来，耐药性结核杆菌菌株的出现，给结核病的防治提出了新的挑战。

  38. 抗结核病药物的分类 • 结核杆菌是一种具有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度的亲水性，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定，这给治疗带来了一定的难度。自链霉素问世后，结核病是可以治愈的。目前抗结核病药物按来源可分为：

  39. 一、合成抗结核病药物

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