产前遗传咨询 北京协和医院妇产科 边旭明

1. 产前遗传咨询北京协和医院妇产科 边旭明

2. 产前遗传咨询 • 定义： 针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险，对父母进行解释，并根据不同的适应征，进行产前诊断；解释产前诊断的结果以及可能的妊娠结局

3. 造成出生缺陷的风险因素 • 遗传性 • 胚胎胎儿期获得性

4. 遗传性因素 • 染色体病 • 单基因病：如DMD • 多基因病：如NTD

5. 遗传病的特点 • 多呈临床综合征的形式，常表现 为智力低下、发育异常、死产与 新生儿死亡率高 • 有胎次效应、年龄效应和性别效应 • 具有家族性、先天性和终生性

6. 流产和出生缺陷的病因

7. 隐性流产 定义：指在受孕至有明确停经史之前发生的流产，表现为没有任何症状，临床 上不可识别 临床前的隐性妊娠失败率：22% 临床可识别的妊娠失败率：12% （wilcox 1988）

8. 着床时间和妊娠结局 排卵后的8-10天内着床，84％能以妊娠为结局 受精12天后胚胎仍未着床，流产的风险大大的增加 着床发生时间 流产比例 9天 13% 10天 20% 11天 52％ 12天 82％

9. 有临床表现的流产率 可识别的妊娠在前3个月内的流产率为10-12％（Simpon 1993） 维持妊娠至16周后，发生自然流产的几率是1% 所以大多数9-12周发生的流产，往往已胎死宫内数周（过期流产）

10. 流产的高危因素 母亲的年龄 40岁的孕妇发生自然流产的风险是20岁妇女的2倍 （Stein 1980） 母亲既往孕史 流产的风险随着母亲既往流产次数增加而上升；有过3次或以上流产的母亲再次妊娠失败率为25-30％（Warburton 1984）

11. 胚胎形态异常 形态表现多样，胎囊偏大或偏小，不均匀 很可能是遗传学因素所致 异常形态胚胎中，57-78％存在染色体异常 非整倍体异常 25% 嵌合异常 22% 多倍体异常 13％ Munne 1995

12. 妊娠囊形态与染色体三体 空妊娠囊常见于2,4,7,9,14,15,20,21对染色体三体 可辨认的胚胎组织常见于 X, 12, 13, 15, 18, 20, 22 对染色体三体 与能存活的染色体三体比较，不能存活的染色体三体胚胎往往生长更缓慢（warburton 1991）

13. 特殊胚胎异常和染色体异常的关系 有三个生殖核和一个双极细胞体： 三倍体异常 形态不均匀的生殖核： 嵌合三倍体 多核分裂球： 多倍体异常 单个细胞占优势的胚胎组织： 多倍体异常 来自大卵子细胞的胚胎组织： 三倍体异常

14. 自发流产的染色体类型

15. 常染色体三体的类型

16. 染色体异常 在妊娠4-6月及以后的流产中，染色体异常的类型与足月活产的情况相似： 13,18,21三体 X染色体单体 性染色体多体异常

17. 不同妊娠阶段流产的染色体异常比例 Frequency of CHR anomalies %

18. 常染色体三体 早期妊娠流产中最常见的染色体异常 除1号染色体三体外，其余的三体都在流产胚胎中发现过，但13,16,18,21和22号染色体三体最常见 90%的常染色体三体是在母亲生殖细胞减数分裂时发生的，其中75-90%发生在第一次减数分裂过程中 母亲的减数分裂错误率受到母亲年龄的影响 （Xoon 1996）

19. X染色体单体 第二位的染色体异常原因，占所有自发流产的15-20％ 80%为父源性染色体缺失（Chandley 1981） 自然流产的胚胎可能只具备一个脐带的残端，或已具备Turner的某些特征 妊娠晚期胚胎的典型表现是囊性水囊瘤和全身水肿

20. 多倍体异常 三倍体（3n＝69）和四倍体（4n＝92） 三倍体核型多为69,XXY和69,XXX 机制：主要由双精入卵导致 三倍体胚胎妊娠囊偏大，胎盘绒毛呈囊样变性退化 三倍体胎儿可出现神经管缺陷、脐膨出，面部畸形和肢体异常也有报道 四倍体胚胎早期即流产，很少能发育到4-5周，足月期更为少见

21. 性染色多体 47,XXY和47,XYY占男性活产新生儿的1/800－1000 47,XXX在女性活产新生儿中的比例也是1/800左右 来源：在47,XXX个体中 母亲的第一次减数分裂错误 59% 母亲的第二次减数分裂错误 16% 父亲的第一或第二次减数分裂 6% 合子形成以后 19% （MacDonald et al.）

22. 性染色多体 47,XXY一半来源于父亲，另一半来源于母亲，后者通常起源于第一次减数分裂错误 （MacDonald et al.，1994） 几乎所有的47,XYY都是来源于父亲的（Hassold et al.，1991）

23. 局限性胎盘嵌合状态与流产 局限性胎盘嵌合(CPM)：嵌合状态仅限于胎盘，而相应的胚胎却是正常的 许多的研究表明了CPM往往是IUGR的重要原因 通过对自然流产胚胎母体绒毛膜绒毛的分析，可见CPM状态与的自然流产有密切的关系

24. 小结 着床前的胚胎中 染色体异常的比例很高（50％） 在形态正常的胚胎中 有25%存在染色体的异常 在形态异常的胚胎中 有50－70%存在染色体异常 类型可以为单细胞合嵌体，混杂的多细胞嵌合异常，非混杂性非整倍体异常

25. 流产和出生缺陷的病因

26. 内分泌异常 • 甲状腺功能减退 甲状腺自身抗体水平与流产率升高有关 Dayan Daniels，1996；Stagnaro-Green等，1990 • 糖尿病 I型糖尿病的女性，其自然流产和胎儿先天性异常的几率增加，风险程度与孕早期血糖水平控制有关 Greene，1999

27. 黄体功能不全（LPD）是指各种原因所引起的子宫对孕激素反应失当的情况黄体功能不全（LPD）是指各种原因所引起的子宫对孕激素反应失当的情况 黄体分泌孕激素，是在滋养细胞能够产生足量孕激素前维持妊娠的重要生理过程 在多种非遗传因素中，孕激素缺乏是导致不能维持着床的主要原因 黄体功能不全

28. 黄体功能不全 LPD的发病机制包括： 促性腺释放激素（GnRH）分泌减少 促卵泡激素（FSH）分泌减少 促黄体生成素（LH）分泌减少 卵巢类固醇生成障碍、 子宫受体缺陷 由孕激素所诱导的基因产物缺陷

29. 黄体功能不足 LPD一度被认为是造成临床可识别流产的最常见原因 目前认为过高的估计了LPD的发生率 最重要的问题在于病理表现不特异 孕期或黄体期测定孕酮水平仅有71％特异性 （Daya 1988） 早孕期孕酮的低下可能是流产的结果而非原因 目前LPD是一个有争议的病理状态，早孕期孕酮的治疗的疗效也不确切

30. 流产和出生缺陷的病因

31. 感染是导致晚期流产的原因之一，理论上也可致早期流产，但危险度较低感染是导致晚期流产的原因之一，理论上也可致早期流产，但危险度较低 与自然流产相关的感染病原体： 天花、牛痘、伤寒沙门菌、胚胎弧菌、疟疾、风疹病毒、生殖器疱疹病毒、巨细胞病毒、布鲁菌、弓形虫、人型支原体、沙眼衣原体、脲原体、阴道B族链球菌等 途径：经胎盘屏障的宫内感染 经验性抗生素治疗对反复流产史的夫妇或许具有一定疗效（Toth et al., 1986), 但有待证实 感染与流产

32. TORCH • T：弓形体 (toxoplasma) • R：风疹病毒 (rubella virus) • C：巨细胞病毒(cytomegalo virus，CMV) • H：单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV )

33. 风疹病毒感染 概况： 临床表现不特异，1/4的风疹感染为亚临床，但病毒血症可感染胚胎及胎儿 风疹病毒抗体IgG（＋）孕期再感染者，极少影响胎儿 首次感染或无免疫力的患者在皮疹出现后1-2周或病毒血症发生后2-3周时抗体滴度达到高峰。 特异的IgM抗体峰值出现在7-10天，持续至皮疹出现后4周（美国妇产科学会，1992）。风疹的再感染可能引起短暂的IgM轻度升高。 风疹接触者建议不用免疫球蛋白。 传播途径 经胎盘胎膜传播

34. 风疹病毒感染 • 对胎儿的影响： • A. 母亲发病孕周与新生儿先天感染率: • 孕12周内——80%； 13-14周—— 54%；中孕期——25% • B. 先天性风疹综合征 • 眼睛损伤：白内障、青光眼、小眼和其他畸形 • 心脏病：动脉导管未闭、间隔缺损和肺动脉狭窄 • 感觉神经性耳聋 • 中枢神经系统缺陷：包括脑膜脑炎 • 胎儿生长受限 • 血小板减少和贫血 • 肝炎、肝脾肿大和黄疸 • 慢性弥漫性间质性肺炎 • 骨质改变 • 染色体异常 • C. 广义的风疹综合征包括渐进性全脑炎和I型糖尿病。

35. 风疹疫苗的接种 • 妊娠期间对风疹易感的妇女产后应免疫注射MMR（麻疹－腮腺炎－风疹） • 2001年10月，美国联邦疾病预防和控制中心将推荐的风疹疫苗接种至妊娠的间隔由以往的3个月缩短到了1个月 • 哺乳期没有接种MMR的禁忌症 • 妊娠期间接受风疹免疫不是终止 妊娠的指征

36. 巨细胞病毒感染 概况： 普遍存在的DNA疱疹病毒 多数孕期感染是复发性的，很少引起明显的临床后遗症或造成先天感染 传播途径 经胎盘传播为主，也可经宫颈上行感染 对胎儿的影响 新生儿巨细胞性包涵体病：患儿躯体小、肝脾肿大、黄疸、血小 板减少、小头畸形、脉络膜视网膜炎、听觉及视觉损害和智力发育迟缓 先天感染引起的某些重要缺陷：如听力的丧失,异常的智能指数,癫痫及行为问题一般到4 岁时才变得明显。

37. 巨细胞病毒感染 • 筛查： • 不建议使用血清学筛查： • 不能准确预测原发性感染的后遗症 • 没有疫苗 • 1%-2%的新生儿分泌巨细胞病毒，鉴别与分离不切合实际 （美国妇产科学会2000） • 原发性感染时：恢复期患者血清IgG滴度比急性期增加4倍；或通过测定母亲IgM抗体来诊断 • 复发性感染通常不伴有IgM抗体产生。

38. 巨细胞病毒感染 妊娠结局： 主要受原发感染时妊娠期别的影响，即使在早孕期原发感染，大多数新生儿的发育仍是正常的 产前诊断： 超声、CT或MRI检测到小头畸形、心室肥大、颅骨钙化或肠道高回声 羊水病毒培养或脐静脉血检测IgM可对疑似原发感染者确诊 PCR可以检测羊水和胎儿血液中的病毒DNA

39. 弓形体感染 传播途径： 进食受感染的生肉 接触感染的猫粪内的卵母细胞 胎儿经胎盘感染 对胎儿的影响： 流产 妊娠早期的感染更具有致死性 先天性弓形体病：低出生体重、肝脾肿大、黄疸和贫血、神经系统疾病、脉络膜视网膜炎

40. 弓形体感染 筛查： 除HIV感染的孕妇，不推荐常规筛查 孕前弓形体抗体IgG（＋），则该孕妇的胎儿没有先天性感染的危险性 近期感染IgM（＋），IgM（＋）可以持续存在数年，IgG滴度上升两倍即可诊为活动性感染或滴度极高，大于1：512可能表示近期或目前患病 美国妇产科学会（2000） 产前诊断： PCR羊水分析可在1天内明确诊断 治疗： 急性患者建议抗生素治疗，大环内酯类抗生素可能降低胎儿感染发生率

41. 预防接种与妊娠 原则上，妊娠期不进行任何预防接种 但在疾病的爆发期，可接种细菌疫苗。

42. 常用的疫苗 • 活病毒疫苗：如麻疹、风疹、脊髓灰 质炎等 • 灭活的细菌菌苗：如肺炎球菌、脑膜炎 双球菌、伤寒杆菌、炭疽杆菌等 • 类毒素：如破伤风类毒素 • 免疫球蛋白：如乙肝、狂犬病、破伤 风、水痘等

43. 流感疫苗 • 每年，美国卫生部门会选出3种最有可 能在次年流行的流感病毒，研制针对 这些病毒的疫苗。由于免疫系统建立 免疫反应需要时间，所以接种流感疫 苗的时间最好是10月份前后，这样等 到次年3月份流感高发期，人体就已经 具备较强的免疫力。

44. 流感疫苗(续) • 不建议在妊娠期注射流感疫苗；如果 要注射，也绝对不要在妊娠的前3个月 注射。

45. 流产和出生缺陷的病因

46. 免疫因素 • 自身免疫异常 （针对自身的免疫异常） • 抗心磷脂抗体 • 狼疮抗凝物 • 同种免疫异常 （针对他人的免疫异常） • 夫妻间HLA共享

47. 妊娠中晚期复发性流产与某些自身免疫病有关 （Branch et al.,1989) 抗心磷脂抗体阳性的孕妇中孕期流产的机率上升 Blumenfeld & Brenner，1999 相关的自身抗体（如抗磷脂抗体）是否导致早期流产尚有争议，一般倾向于没有影响Simpson 1998 前瞻性研究表明，抗精子抗体与流产的关系不明显，但对复发性流产可能有一定的作用 NICHD DIEP 2000 自身免疫异常与复发性流产

48. 流产和出生缺陷的病因

49. 药物与妊娠 • 药物致畸分期 • 卵子期：全或无 • 胚胎期：致畸最关键阶段 • 胎儿期：不会引起结构上的畸形

50. 用 药 原 则 • 除非药物的疗效明显大于对胎儿所产生的 潜在危险，否则孕妇及哺乳妇女不宜用药 • 若有可能，在怀孕的前三个月内应避免用 任何药物 • 药物对胎儿的作用可能与预期发生在母亲 身上的药理作用不同 • 禁止在孕期试验性用药