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第九章

第九章. 疾病与人类健康. 人类对疾病认识的不同阶段. 基因有缺陷了会导致什么？. • 染色体缺陷 —— 新生儿畸形、愚钝. • 细胞分裂、增殖相关基因突变 —— 肿瘤. • 免疫相关基因缺陷 —— 自身免疫病、抗感染. 差. • 生化代谢过程基因缺陷 —— 解毒功能差、易. 受环境因素致癌。。。. 结论 : 基因和疾病密切相关. 从基因角度，可将疾病分为 3 类：. 1 、 经典单基因病 ：. 至今已发现 6000 余种，其主要病因是某个基因位点. 产生了缺陷等位基因。. 2 、 多基因病 :.

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第九章

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Presentation Transcript

  1. 第九章 疾病与人类健康

  2. 人类对疾病认识的不同阶段

  3. 基因有缺陷了会导致什么？ • 染色体缺陷——新生儿畸形、愚钝 • 细胞分裂、增殖相关基因突变——肿瘤 • 免疫相关基因缺陷——自身免疫病、抗感染 差 • 生化代谢过程基因缺陷——解毒功能差、易 受环境因素致癌。。。 结论: 基因和疾病密切相关

  4. 从基因角度，可将疾病分为3类： 1、经典单基因病： 至今已发现6000余种，其主要病因是某个基因位点 产生了缺陷等位基因。 2、多基因病: 涉及到多个基因及与调控这些基因表达的环境因素 的相互作用等因素。如高血压、糖尿病、骨质疏 松、精神及神经病等。 3、获得性基因病: 主要是病原微生物感染引起的传染病等。基本上是 病原微生物基因组与人类基因组相互作用的结果， 都涉及基因结构与表达模式的改变。

  5. 流行病学资料 • 1775年，伦敦医生Percival Pott发现，早年曾干过扫 烟囱活计的男人易患阴囊癌。 • 19世纪早期，人类的平均寿命只有35岁，而癌症特 别喜欢光顾老年人，所以直到19世纪癌症一直是一 种相对罕见的疾病。 • 自20世纪50年代起，吸烟人群的肺癌是非吸烟人群 的20-30倍。 • 20世纪初，与X射线打交道的人易患皮肤癌和白血 病。为夜光表涂抹镭的女工由于常常舔刷毛而易患 舌癌。 • 癌症的地方特征：非洲某地的肝癌18倍于英国，日 本的胃癌11倍于美国，美国的结肠癌10-20倍于非洲 某地。当人们从世界的一地移居于另一地时，他们 的下一代呈现新居地癌症的典型特征

  6. 疾病与遗传(基因)及环境之间的关系 • 任何疾病(外伤除外)都是遗传与环境两者相互作 用所致。只是在不同的疾病中，两者所起的作用 不同。 • 遗传性疾病都与基因有关。 • 心血管疾病、糖尿病、多种肿瘤都与多个基因缺 陷有关。 • 传染性疾病(如肝炎)主要是外部环境作用所致。 传染病与遗传也是相关的。

  7. 理解遗传因素如何影响人类疾病的 探索正在加速进行 最困难问题之一是找到基因如何影响诸 如癌症、糖尿病、哮喘和精神病这类有复 杂遗传途径的疾病原因。

  8. 9. 1 肿瘤与癌症 • 癌（cancer）是一群不受生长调控而繁殖的 细胞，也称恶性肿瘤。 • 良性肿瘤是一群仅局限在自己的正常位置，且 不侵染周围其它组织和器官的细胞。 • 绝大多数癌是由肿瘤细胞经过一系列突变转化 而来的 。

  9. 肿瘤细胞是永生化的、 转化了的细胞 细胞癌变时发生三种类型的改变： • 永生化（immortalization） 细胞克服了细胞分裂次数的限制无限 增殖的特性。 • 转化（transformation） 指在转化的细胞中，不能观察到正常 的细胞生长受限制，细胞变圆并长成 一个集落(实体瘤)。 • 转移（metastasis） 癌细胞获得了能够侵入正常组织的能 力。它能够离开原来的组织，转移到 机体的其他部分，并形成新的克隆。

  10. 肿瘤细胞在形态上发生改变 纤维母细胞

  11. WHO报道 ： • 全球每年约有1000多万人新患癌症， • 每年约有670多万人死于癌症， • 几乎每5-6秒钟就有一名癌症患者死亡。 我国目前: • 每年平均约有150万人新患癌症， • 每年约有80万人死于癌症， • 癌症的死亡从1949年占总死亡原因的第十位 已经上升到第一位。

  12. 癌发生随年龄而增长

  13. 肿瘤医学研究中最为突出的成就 • 癌基因的发现以及研究的深入； • 染色体畸变与致癌基因表达相互关系的 揭示； • 抑癌基因的发现及表达调控。 细胞癌变的分子基础是基因突变，DNA 的变化和不正常活动导致了细胞癌变。

  14. 癌基因和抑癌基因具有相反的效应 癌基因（oncogene）： 促进细胞增生，这类基因往往发生功能突变。 抑癌基因（tumor suppressor gene, TSGs）: 抑制细胞生长。抑癌基因的活性下降(功能缺失 突变)是引起癌变的另一个原因。

  15. 癌基因（oncogene）可分为两大类： 病毒癌基因（viral oncogene，V-onc）: •致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化 的基因。 •编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。 •大约有 15% - 20% 的癌症是由病毒感染引起的。 原癌基因(细胞转化基因,cellular oncogene ,C-onc): •存在于细胞基因组中,正常情况下处于静止或低水平(限 制性)表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用， •当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因。

  16. 原癌基因 癌基因 体细胞突变产生了一 种转化细胞。

  17. 病毒癌基因和对应原癌基因比较有序列的 同源性和相似表达产物，但病毒癌基因经 过病毒自身改变修饰，和对应的原癌基因 比较，主要存在以下一些差别： 数量模型：病毒癌基因的表达量远远大于细胞癌基因； 质量模型：细胞癌基因通过突变成为癌基因，获得新的特性

  18. DNA病毒 包括乙型肝炎病毒、SV40和多瘤病毒、乳头瘤病 毒、腺病毒、疱疹病毒和痘病毒。 RNA病毒 主要是反转录病毒。 包括肉瘤病毒、HIV、流感病毒、冠状病毒等。反 转录病毒致癌基因（retrovirus onc）能使靶细胞 发生恶性转化。

  19. 与人类肿瘤发生有关的病毒 病毒 DNA病毒 EBV 相关肿瘤 Burkitt（淋巴瘤） 相关强度 ++++ (Epstein-Barr virus) 鼻咽癌 霍奇金病 +++ + HPV(乳头状病毒) HBV(乙肝病毒) RNA病毒 HTLV 人类T淋巴细胞白血病病毒 HIV HCV (丙肝病毒) +++ ++ +++ + ++ + ± +++ 宫颈癌 上皮黏膜癌 原发性肝癌 白血病 卡波济肉瘤 淋巴癌 非霍奇金病 原发性肝癌

  20. 病毒可以杀死或转化细胞 允许细胞 产生子代病 毒，释放子 代病毒，细 胞死亡。 非允许细胞 不产生子代 病毒，细胞 发生转化， 改变表型， 生长不受限 制。

  21. DNA肿瘤病毒造成细胞转化 的共同机制 DNA转化病毒的早期基因含 有多功能癌基因。 致癌潜能存在于一种功能或一 组相关的功能之中，这些功能 在病毒裂解周期的早期就被激 活。 当转化发生时，相应基因整合 到宿主的基因组中，并且呈组 成型表达。

  22. 反转录病毒致癌基因(Retrovirus onc) • 美国生物学家(Francis) Peyton Rous 在1910年发现带有单链RNA肉瘤病毒 （ Rous sarcoma virus, RSV，一种反 转录病毒）的鸡肉瘤无细胞滤液能在 鸡体内诱发新的肉瘤。 • 获得1966年的诺贝尔生理学或医学 奖。

  23. 反转录病毒颗粒及基因结构示意图 • 基因组由单链RNA组成 ( 6-9 kb )； • gag和env两个基因编码 蛋白质外壳； • 反转录病毒的复制是由 其自身基因组上pol基因 编码的反转录酶指导完成 的。

  24. •当病毒感染细胞时，pol基因被宿主的RNA聚合 酶II转录，产生pol mRNA，并在宿主核糖体上 合成包括反转录酶、整合酶等多个病毒复制和 整合所需要的酶类。 •反转录酶以病毒RNA为模板，转录出单链DNA 分子， •利用宿主DNA聚合酶指导合成第二条DNA链， •以双链DNA形式整合到宿主细胞基因组中。

  25. 原病毒(provirus)： 被整合的反转录病毒DNA分子 • 它能指导病毒mRNA的合成， • 并利用宿主细胞中的蛋白质合成机 器，翻译生成病毒外壳蛋白等，最 后组装成病毒颗粒。

  26. 根据反转录病毒转化细胞的能力，可分为： 1、急性转化病毒(acute transforming virus) • 起源于细胞内的基因，使病毒在感染的过程中通过转导事件从 细胞中获得的。 • 感染动物后，很短时间(几天或几周)就出现实体瘤或白血病。 • 所带的癌基因一般位于病毒基因组内部，也可位于基因组的3’ 端，但不会插入结构基因内部。 • 具有体外转化细胞的能力。 2、非急性转化型(非缺陷型病毒) • 遵循正常的反转录病毒的生命周期，感染寄主后，产生感染性 病毒，并具有很长的潜伏期，需要较长时间（几个月，几年或 数十年)才会致癌。 • 病毒的致瘤性并不依赖于它的癌基因，而在于激活了细胞内原 癌基因的表达。

  27. 反转录病毒致癌基因诱导宿主 产生肿瘤的主要原因 • 激活特定基因的表达，从 而破坏宿主细胞本身固有 的平衡，导致细胞发生转 化。 • 或整合到宿主细胞的基因 组中，导致原病毒的水平 或垂直传递。

  28. 反转录病毒癌基因起源于细胞内的原癌基因 研究发现，反转录病毒基因组中所带有的onc基 因并非来自病毒本身，而是这些病毒在感染动 物或人体之后获得的细胞原癌基因。 动物或人原癌基因经病毒修饰和改造后，成为 病毒基因组的一部分并具有了致癌性，其作用 的靶分子也往往发生改变。

  29. 病毒癌基因来源于宿主 基因组的原癌基因 反转录病毒可能在一次感染中获 取了一条细胞原癌基因。 当病毒在另一次感染周期中把它 传送到另一个细胞时，原癌基因 上的突变或其他变化使细胞被转 化成致癌表型。

  30. Src蛋白是原癌基因的细胞质蛋白质 酪氨酸激酶的原型 •最早研究的致癌基因：1970s 发现RSV中的致瘤基因是src 基因，编码被称为p60Src的蛋白质。 •酪氨酸激酶：是514个氨基酸的磷酸化蛋白。 •SH2的突变降低了转化活性，其功能是激活c-Src所必需的； •SH3的突变增加了转化活性，有负调控作用。

  31. 磷酸化调控Src活性 •Src的自身磷酸化和它的活性是由 两个酪氨酸残基的磷酸化状态来控 制。 •Tyr-527的磷酸化抑制了c-Src的致 癌性； Tyr-416的磷酸化激活了Src 蛋白的致癌活性。 •致癌性突变体来源于突变的c- Src，它引起Tyr-527的磷酸化下降 和Tyr-416磷酸化的上升。 •v-Src缺乏Tyr-527，呈组成型激 活。

  32. 自身磷酸化为Src的SH2结构域 生成了一个结合位点

  33. 在肿瘤细胞中，G1期中的“生长控制点”不 起作用，所以瘤细胞一直处于细胞周期循 环之中 。 癌细胞 -血清生长因子 癌细胞 +血清生长因子 细 胞 数 量 正常细胞 -血清生长因子 c-myc的表达可能使 细胞获得了通过 check-point的潜能， 而c-ras的表达似乎加 强了c-myc的这种作 正常细胞 +血清生长因子 用潜能，两者协同作 用使细胞向S期过渡 成为可能。 培养时间（天）

  34. 原癌基因(细胞转化基因)产物及分类 除病毒感染诱发细胞癌变外，许多非病毒因子 (如放射性物质、化学试剂亚硝酸、烷化剂等)也 能诱导细胞转化。 这些因子没有把致癌基因或其他致癌的遗传信息 带入细胞，而通过某种激活机制改变了细胞内原 有的遗传信息，使细胞发生恶性转化。 →致癌因子导致基因突变！

  35. 黄曲霉素(aflatoxin)导致细胞发生 癌变的分子机制 引起细胞恶性转化的因子是DNA

  36. 根据原癌基因产物在细胞中的位置，分为3类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，分为3类： 1、与膜结合的蛋白，主要有erbB、neu、fms、 mas和Src基因产物； 2、可溶性蛋白，包括mos、sis和fps基因产 物； 3、核蛋白，包括myc、ets、jun和myb等。

  37. 根据这些蛋白的功能，它们又常被分为6大类: • 蛋白激酶类 • 生长因子类 • 生长因子受体类 • GTP结合蛋白类 • 核蛋白类 • 功能未知类 共同特征：能诱发一系列与细胞生长分化有关的基 因表达，从而改变细胞的表型。

  38. 原癌基因的表达调控 原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存 在，只有低水平的表达或根本不表达。 在很多情况下，原癌基因的结构发生了点突变 或插入、重排、缺失及扩增等，改变其转录活 性。

  39. 细胞中原癌基因转变为癌基因的主要途径

  40. 1. 点突变 原癌基因活化是导致癌变最常见的机制。

  41. ras基因的点 突变及转化 活性分析 •ras基因编码p21 癌蛋白； •几乎在其第12位 和第61位的任何突 变都能将c-ras原 癌基因转变成各种 转化癌基因。

  42. 2. LTR插入 LTR是反转录病毒基因组两端的长末端重复 序列（long terminal repeat）: •含有强启动子序列， •当LTR插入原癌基因启动子区域或邻近部位 后，可从根本上改变基因的正常调控规律。

  43. LTR插入到c-myc 5’上游启动子附近，使c-myc的 转录水平大大增加 另见书p348 表9-3 LTR插入激活的原癌基因

  44. 3. 基因重排 • 原癌基因之间 • 原癌基因与非原癌基因之间 染色体数目和结构异常

  45. abl原癌基因通过选择性染色体重排转变成细胞癌基因abl原癌基因通过选择性染色体重排转变成细胞癌基因 非受体型酪氨酸蛋白激酶基因 慢性髓性白血病 患者细胞中 细胞分裂失控

  46. 4. 缺失 很多原癌基因5’上游区存在负调控序列，一旦 该序列发生缺失或突变，就丧失抑制基因表达 调控的能力。 如： Burkitt淋巴瘤中c-myc可因负调控序列的缺失 或LTR插入破坏其结构而增强表达。

  47. 5. 基因扩增 • 使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直 接增加可用的转录模板。 • 在肿瘤细胞中，DNA扩增事件的发生频 率至少比正常细胞中高上千倍。 • 发生基因扩增的肿瘤细胞将获得选择性 生长优势。

  48. 9. 1. 4 基因互作与癌基因表达 • 染色体构象对原癌基因表达的影响； • 原癌基因终产物对基因表达的影响； • 抑癌基因产物对原癌基因的调控； • 外源信号对原癌基因表达的影响

  49. 1. 染色体构象对原癌基因表达的影响 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的 一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染 色体上的空间排列和染色质的结构。 当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于 高效转录的空间结构。

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