สถานการณ์การทดสอบชีวสมมูลในปัจจุบัน

1. สถานการณ์การทดสอบชีวสมมูลในปัจจุบันสถานการณ์การทดสอบชีวสมมูลในปัจจุบัน วิยะดา อัครวุฒิ สำนักยาและวัตถุเสพติด การประชุมแนวทางการดำเนินงานด้านยาและวัตถุเสพติดและการจัดการองค์ความรู้ ประจำปีงบประมาณ 2552 23-25 ธันวาคม 2551

2. ชีวประสิทธิผล Bioavailability (BA) “ อัตราเร็วและปริมาณของตัวยาสำคัญที่ถูกดูดซึมจากผลิตภัณฑ์ยาเข้าสู่กระแสโลหิต และกระจายไปถึงบริเวณที่ยาออกฤทธิ์ ” “The rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.” (USFDA)

4. AUC Area under the plasma-time curve Measure of extent of absorption Cmax Maximum concentration Measure of rate of absorption Cmax Concentration AUC Time Bioavailability (BA) The measure of the rate and extent of a drug’s absorption

5. ชีวสมมูลBioequivalence (BE) “ ความเท่าเทียมกันหรือไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของข้อมูลทางชีวประสิทธิผลของผลิตภัณฑ์ยาที่มีเภสัชกรรมสมมูลกันโดยศึกษาภายใต้สภาวะการทดลองที่เหมือนกัน ” “The absence of asignificant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceuticalequivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study” (US FDA)

6. Bioequivalence Example

7. เภสัชกรรมสมมูล Pharmaceutical Equivalence • same active ingredient • same strength • same dosage form • same route of administration • same or comparable standards • comparable labeling

8. ความเท่าเทียมกันทางผลการรักษาTherapeutic Equivalence • Pharmaceutical equivalence • Bioequivalence • Adequately labeled • Manufactured in compliance with cGMP

9. NDA vs. ANDA Review Process Brand Name DrugGeneric Drug NDA Requirements ANDA Requirements 1. Chemistry 1. Chemistry 2. Manufacturing 2. Manufacturing 3. Controls 3. Controls 4. Labeling 4. Labeling 5. Testing 5. Testing 6. Animal Studies 7. Clinical Studies 6. Bioequivalence 8. Bioavailability

10. Early clinical trial batch Clinical trial batch Marketed product Innovator product Late clinical trial batch  To-be-marketed product  Post-approval changes  Generic product BA/BE Comparison Reference Test VERSUS

11. Definition of a Generic Drug A drug product that is the same as brand drug in: • Active ingredient • Strength • Dosage form • Route of administration • Quality • Therapeutic effect

12. ยาที่ไม่จำเป็นต้องศึกษาชีวสมมูลยาที่ไม่จำเป็นต้องศึกษาชีวสมมูล • ยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำ • ยาสำหรับใช้ภายนอก • ยาที่ให้โดยไม่หวังผลการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย เช่น ยาลดกรด ยาถ่ายพยาธิ์ ฯลฯ • ยาสำหรับใช้สูดดม • ยาน้ำรับประทานที่เป็นสารละลายใส

13. ยาที่ต้องศึกษาชีวสมมูลยาที่ต้องศึกษาชีวสมมูล • ยาที่มีหลักฐานหรือรายงานวิจัยว่าไม่เท่าเทียมกับยาต้นแบบ • ยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ (Narrow Therapeutic Index) • ยาที่มีรูปแบบการปลดปล่อยพิเศษ:Modified-release dosage form • ยาที่มีลักษณะเคมี-ฟิสิกส์ ส่งผลต่อชีวประสิทธิผล เช่นการละลาย, ขนาดอนุภาค, Polymorphism, Excipients • ยาที่มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ส่งผลต่อชีวประสิทธิผล เช่น การดูดซึมต่ำ, ตัวยาถูกเปลี่ยนแปลง (metabolism) ในทางเดินอาหารหรือตับระหว่างการดูดซึม, เภสัชจลนศาสตร์ของยาไม่สัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับขนาดยา (Nonlinear kinetics)

14. ยาที่สามารถใช้การทดสอบการละลายแทนการศึกษาชีวสมมูล (Biowaivers) • ยาจากผู้ผลิตเดิมที่มีรูปแบบและสัดส่วนของสูตรตำรับเช่นเดียวกับยาที่เคยทดสอบชีวสมมูลแล้ว แต่มีความแรงต่างกัน (เภสัชจลนศาสตร์ต้องสัมพันธ์เป็นเส้นตรงกับขนาดยา) • การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยหลังได้รับอนุมัติทะเบียนตำรับ เช่น สูตรตำรับ สถานที่ผลิต กระบวนการผลิต ฯลฯ • ยาที่ตัวยาสำคัญมีคุณสมบัติละลายน้ำได้ดีมาก, ถูกดูดซึมผ่านผนังทางเดินอาหารได้ดีมาก และสามารถปลดปล่อยตัวยาได้มากกว่า 85% ภายในเวลา 15 นาที เมื่อทดสอบการละลายในตัวกลาง 3 ชนิด (pH 1.2-7.5)

15. วิธีการศึกษาชีวสมมูล 1. การศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetic Studies) 2. การศึกษาเภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamic Studies) 3. การเปรียบเทียบผลการรักษาทางคลินิก (Comparative Clinical Studies) 4. การศึกษาในหลอดทดลอง (In vitro Studies)

16. AUC Area under the plasma-time curve Measure of extent of absorption Cmax Maximum concentration Measure of rate of absorption Cmax Concentration AUC Time Bioavailability (BA) The measure of the rate and extent of a drug’s absorption

17. Clinical Study in Human • GCP • EC/IRB • Protocol, etc. • Drug Information • Efficacy • Safety • PK profile BE PK & Statistical Analysis • Bioanalysis of Plasma Samples • Method validation • Quality system • SOPs, etc. Report & Archive

18. โครงร่างการศึกษาชีวสมมูลStudy Protocol • การบริหารยา • การเก็บตัวอย่างเลือด • การวิเคราะห์ยาในเลือด • การวิเคราะห์ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์และสถิติ • เกณฑ์การยอมรับความเท่าเทียมกัน • การเก็บรักษายาที่ใช้ทดลอง • คณะผู้วิจัย • ผู้ให้ทุนวิจัย • คณะกรรมการพิจารณาจริยธรรมการวิจัยในคน • ยาที่ใช้ทดลอง • อาสาสมัคร • รูปแบบการทดลอง

19. ขั้นตอนการยื่นขอขึ้นทะเบียนยาสามัญใหม่ขั้นตอนการยื่นขอขึ้นทะเบียนยาสามัญใหม่ 1. พิจารณาว่ายาเข้าข่ายเกณฑ์ข้อใด 2. จัดทำโครงร่างการศึกษาชีวสมมูล (Study Protocol) 3. ยื่นขออนุมัติโครงร่างการศึกษา - กองควบคุมยา อย. - คณะกรรมการพิจารณาจริยธรรม/การศึกษาวิจัยในคน 4. อนุมัติโครงร่างการศึกษา 5. ดำเนินการศึกษาทดลอง 6. ประเมินผล และ จัดทำรายงานผลการศึกษา 7. เสนอรายงานผลการศึกษาเพื่อประกอบการขึ้นทะเบียนตำรับ

20. การจัดทำหลักเกณฑ์การศึกษาชีวสมมูลของประเทศไทยBA/BE Guidelines of Thailand • “Guidelines for BA/BE Studies” พ.ศ. 2535โดยกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ • หลักเกณฑ์และแนวปฏิบัติในการศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญ พ.ศ. 2543 (Criteria and guideline for the Bioequivalence Study of Generic Drugs)โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา • Draft “Thailand Guidelines for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies” พ.ศ. 2547โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

21. ขัอบังคับเกี่ยวกับการศึกษาชีวสมมูลในประเทศไทยBA/BE Regulations in Thailand • ระเบียบสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาว่าด้วยมาตรการชั่วคราวในการดำเนินงานติดตามความปลอดภัยและการศึกษา Bioequivalence ของยาใหม่ พ.ศ. 2537 • ประกาศสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาเรื่องการศึกษาชีวสมมูลของยาสามัญใหม่ซึ่งทำการศึกษาโดยสถาบันหรือห้องปฏิบัติการของต่างประเทศพ.ศ. 2545

22. ขัอบังคับเกี่ยวกับการศึกษาชีวสมมูลในประเทศไทยBA/BE Regulations in Thailand • ประกาศสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาเรื่องการปรับปรุงขั้นตอนการขออนุมัติ Bioequivalence Study Protocol / Report พ.ศ. 2546 • ประกาศสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาเรื่องคำแนะนำในการจัดทำโครงร่างการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์พ.ศ. 2549

23. ASEAN Harmonization • “ASEAN Guidelines for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies”Final draft: 21 July 2004 (Adopted from“Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence”, EMEA, 26 July 2001) • BA/BE Taskforce

24. ASEAN Harmonization:BA/BE Pending Issues • Selection of Reference / Comparator product • ASEAN List • BE study report format • Mutual Recognition Agreement (MRA)

25. USFDA: Guidance for Industrywww.fda.gov/cder/guidance • Bioavailability and BioequivalenceStudies for Orally Administered DrugProducts — General Considerations, 2003 • Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, 2000 • Bioanalytical Method Validation, 2001

26. EMEA Guidancewww.emea.eu.int • Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 2001 • Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms, B: Transdermal Dosage Forms, Section I (Quality), 2000 • Note for Guidance on Modified Release oral and Transdermal Dosage Forms; Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation), 2000

27. WHO Guidelines • Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability Canadian Guidelines www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut • Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects