Interactions médicamenteuses mettant en jeu les antirétroviraux

1. Interactions médicamenteuses mettant en jeu les antirétroviraux Rodolphe Garraffo CHU de Nice

2. Objectifs • Prendre conscience de l’importance clinique des interactions • médicamenteuses dans la pathologie VIH • En comprendre les mécanismes pharmacologiques • Intérêt du «boost » • Prise en compte dans la prescription

3. Pourquoi les patients VIH+ sont-ils à risque? • Utilisation systématique de plusieurs ARV • Nombreuses médications préventives: - infections opportunistes - effets secondaires connus des ARV • Patients vivent plus longtemps et sont traités pour des pathologie chroniques (diabetes, maladies cardiovasculaires, vieillissement…) • Beaucoup d’ARV ont des effets marqués sur les enzymes du système des CYP 450.

4. Drug-drug interaction mechanisms Absorption First pass metabolism CYP450 P-gp Metabolism CYP450 PXR Glucuronidation Distribution Protein binding (?) Elimination

5. Piscitelli, et al. N Engl J Med, Vol 344 (13): March 29, 2001

6. Alcool Déshy-drogénase FOIE Pharmacocinétique des ARVs et anti- VHC Absorption intestinale Métabolisme CYPs P-gp Administration Orale(Comprimés/capsules) Dissolution Muqueuse entérocytaire Effet de 1er passage hépatique INTIs/INNTIs/IPs CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 P-gp CIRCULATION SYSTEMIQUE Dissolution Dépôt IPs INNTIs Administration Sous Cutanée Fraction liée aux Protéines Fraction libre P-gp Distribution PegIFN,ENF Excretion & Sécrétion tubulaire • CELLULE CIBLE • INTIs (Phosphorylation Intracellulaire) • IPs • INNTIs TISSUS hOAT MRP Fraction liée aux Protéines Fraction libre URINES INTIs/INNTIs/ENF Glucuroconjugués

7. Proportion de médicaments métabolisés par les principaux CYP *CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18, and CYP2C19

8. Interplay of transport, metabolism & regulation of proteins by transcription factors

9. Variabilité pharmacocinétique Age Status génétique Pathologies associées Observance Sexe Formulation / Galénique  Débit sanguin  Activités enzymtiques  Activité des transporteurs  Fonction rénale  Fonction hépatique  Fonctions digestives Co-médications Environnement Dénutrition/ Régimes/carences Tabac/alcool Galénique/schéma thérapeutique/ posologie Pharmacocinétique

11. Due to co-morbidities polypharmacy is common in HIV patients – more so as patients age! OIs Hypertension Erectile dysfunction Hyperlipidemia Malignancies Hepatitis Diabetes Transplantation Neuro- psychiatric illnesses TB Opioid dependency

12. Principaux mécanismes • Alteration de l’absorption et de la distribution tissulaire • Chélation, pH, P-gp (protrines d’efflux ou transporteurs) • Alteration des processus métaboliques • Induction/inhibition, GT, P-gp • Diminution de l’excrétion rénale (P-gp) • Altération de l’activation intracellulaire • Compétition phosphorylation (D4T, ZDV) • Les interactions peuvent aussi être d’ordre pharmacodynamique

13. Interactions Pharmacodynamiques Les interactions PD conduiront à des effets soit additifs, soit synergique ou encore antagonistes. Un exemple d’effet additif: Toxicité hématologique (moëlle osseuse) de l’association AZT + GCV Un exemple d’effet antagonistes: indinavir et saquinavir à fortes dose in vitro (Piscitelli NEJM 2001)

14. Principes de base pour évaluer une interaction • L’index thérapeutique décide de la pertinence clinique • La fraction de clairance du médicament induit ou inhibé • La puissance de l’inducteur ou de l’inhibiteur Profils possibles de la clairance

15. Pharmacocinétique des Antiretroviraux

16. Metabolic Characteristics of ARVs Source: Antoniuo T. and A.L. Tseng. Annals of Pharmacotherapy 2002:36:1598-61

17. Pharmacologic action of drug is altered by coadministration of second drug Drug B CYP P450 Drug-Drug Interactions effect (eg. ritonavir + saquinavir; ritonavir + simvastatin) New effect (eg. ritonavir + amitriptyline) Drug A • effect (eg. rifampin + protease inhibitors, • rifampin + coumadin) No Consequences

18. Quand se préoccuper d’une éventuelle interaction? • Au début d’un nouveau traitement • Lors d’un "switch" tant au sein d’une même classe que pour une autre classe • Ajout d’un médicament au potentiel d’interaction connu • Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel d’interaction • Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).

19. Principles of Drug Interaction Studies Understanding drug interactions is critical to the benefit/risk assessment. An in vitro and in vivo integrated approach may reduce the number of studies needed and optimize knowledge. Appropriately designed studies are critical. Clinical significance should be interpreted based on well-defined exposure-response data and analyses. Classification of CYP inhibitors and substrates can aid in study design and cross labeling. Information should be appropriately placed in the labeling. Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304

20. Clinical Significance of Drug-Drug Interactions The clinical significance of a drug-drug interaction can only be determined or confirmed through a clinical study. In the absence of (or pending) clinical trial data, well defined exposure-response data provide a basis to predict the significance of a drug-drug interaction; however, there will be settings where the existing data are not informative as to PK and PD of the interaction. Exercise a measure of caution in managing drug interactions where no confirmatory clinical data exist.

21. Rosuvastatin and Lopinavir/ritonavir Rosuvastatin Concentration (ng/mL) Time (hours) • In 15 healthy volunteers receiving ROS, 20 mg/d, LPV/r caused a: • 4.7-fold increase in ROS Cmax, • 2.1-fold increase in ROS AUC; • Cmin unchanged • Half-life unchanged; argues against CYP-mediated interaction Closed squares ROS alone, Open circles ROS + LPV/RTV Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.

22. Rosuvastatin and LPV/RTV: statin effect Phase III Change - 27% • 21% • (P = .03) - 31% • 26% • (P = .01) ROS + LPV/RTV ROS + LPV/RTV Baseline ROS LPV/RTV Baseline ROS LPV/RTV Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.

23. A prendre avec repas: Lopinavir (capsules or solution):  50-130% Saquinavir: 7 fold  (fatty meal) Nelfinavir: 2-3 fold  Ritonavir: 15%  Itraconazole caps Atazanavir 70 %  Ganciclovir  up to 5% atovaquone 24%  A prendre hors repas: Amprenavir:  23% with high fat meal (regular food OK) Indinavir: 77%  with high fat meal (light snack OK) ddI: 47%  with meal Efavirenz:  79% high fat meal increases toxicity Rifampin: food may  levels Itraconazole liquid Isoniazid Antirétroviraux et Alimentation

24. Interactions dans le VIH: que sait-on? • Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:  effet " booster" • D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées:  induction/inhibition par un ARV •  induction/inhibition par un médicament associé • Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques  Maraviroc: posologie varie selon l’association  STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs  Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

25. Principe pharmacocinétique du boost par le ritonavir (RTV) Effet inhibiteur puissant du RTV sur CYP450 3A4  ìbiodisponibilité orale consécutive àî métabolisme pré-systémique (entérocytes & hépatocytes) îclearance hépatique & ìdemi-vie d’élimination de l’IP associé, et Légère modification de la PKdu RTV ( avec SQV et IDV et ↓ avec LPV et APV)

26. PK Parameter elevation by ritonavir boosting

27. SQV, LPV,NFV M8   Cmax APV, IDV,M8, ATV   T1/2 “Cmax” ou “T1/2” boosting du RTV Concentration plasmatique IP non boosté Cmax Boost de la demi-vie Boost de la Cmax CI95 Surface sous courbe de réplication potentielle Cmin CI50 Temps Intervalle entre 2 doses quotidiennes

28. Interactions dans le VIH: que sait-on? • Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:  effet " booster" • D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées:  induction/inhibition par un ARV •  induction/inhibition par un médicament associé • Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques  Maraviroc: posologie varie selon l’association  STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs  Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

29. Traitement anti-VIH Efficacité maximale Toxicité minimale et Objectif thérapeutique Une interaction médicamenteuse peut modifier l’efficacité ou la toxicité du traitement

30. Impact de l’induction et de l’inhibition enzymatiques C Intervalle thérapeutique T +Inhibiteur + Inducteur Traitement optimisé Inhibition enzymatique surdosage : toxicité Induction enzymatique sous-dosage : échec

31. Traitement anti-VIH Efficacité maximale et Toxicité minimale Objectif thérapeutique Association d’un inhibiteur Association d’un inducteur

33. Essai de classification selon l’impact potentiel (FDA)

34. Raltegravir and Rifampin If combining RAL with rifampin, increase the RAL dose to 800 mg twice daily. Raltegravir [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.: February 2009

35. Quelques médicaments contre indiqués en association aux IPs qui inhibent leur métabolisme

36. Pravastatine et IPs Fichtenbaum C, AIDS 2002;16:569-77. Lopinavir/ritonavir [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2008. Darunavir [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec Therapeutics; 2008.

37. Principles of Drug Interaction Studies Understanding drug interactions is critical to the benefit/risk assessment. An in vitro and in vivo integrated approach may reduce the number of studies needed and optimize knowledge. Appropriately designed studies are critical. Clinical significance should be interpreted based on well-defined exposure-response data and analyses. Classification of CYP inhibitors and substrates can aid in study design and cross labeling. Information should be appropriately placed in the labeling. Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304

38. Protease inhibitor interactions with Statins Lovastatin & simvastatin extensively metabolised by CYP3A4 and plasma levels significantly increased by boosted PI . Contraindicated; use alternative.

39. TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increase • TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is inhibitory….so • RifabutinAUC  2.9-fold (active metabolite  20-fold)1 Overall AUC of Rifabutin + metabolite  4.3-fold Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or every other day2 1. van Heeswijk R, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #A-456; 2. CDC MMWR Guidelines

40. TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increase • TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is inhibitory….so • Atorvastatin AUC  9-fold1 • Clinically relevant; start with the lowest possible dose of atorvastatin with close monitoring. 1. van Heeswijk R, et al. 5th International Workshop on Clinical Pharmacology in HIV Therapy, Rome 2004, #5.2

41. TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increase • TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is inhibitory….so • Clarithromycin AUC  20%1 • No dosage adjustment needed for patients with normal renal function. 1. van Heeswijk et al., 2004; 44th ICAAC Abs A-457.

42. Interactions dans le VIH: que sait-on? • Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:  effet " booster" • D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées ou contre-indiquées:  induction/inhibition par un ARV •  induction/inhibition par un médicament associé • Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques  Maraviroc: posologie varie selon l’association  STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs  Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

43. Métabolisme des anti-CCR5 * Ajustement de Dose recommandé ** Contre-indiqué

44. Impact de l’association ETR +/-DRV/r sur la PK du à Maraviroc J Davis et al, EACS 2007

45. Summary of Dose Modifications with Maraviroc 300 mg Concomitant treatment Morning dose Evening dose Includes a potent CYP3A4 inhibitor For example: Protease inhibitors* ± ritonavir (except tipranavir) Elvitegravir, delavirdine Ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazadone, telithromycin YES 150 mg 150 mg Regardless of other agents in the regimen NO Includes a CYP3A4 inducer For example: Efavirenz, etravirine Rifampicin YES 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg NO NO CYP3A4 inhibitors or inducers For example: NRTIs, also nevirapine, tipranavir/r 300 mg *including darunavir Davis J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. P4.3/02; Mcfadyen M, et al. Ibid. P4.1/06

46. Recommendations posologiques pour la Maraviroc en présence d’ Etravirine ± Inhibiteurs des CYP J Davis et al, EACS 2007

47. Methadone Methadone levels decreasedby PI/r and NNRTIs Monitor for withdrawal signs and symptoms Some patients may require increase in methadone dose Complicated by differential effect on the inactive S(-) and the active R(-) methadone Buprenorphine (BUP) BUP levels decreased by NVP & EFV: Use standard dose BUP and titrate to effect For PIs BUP levels increased so may need decrease in BUP dose. Effect of ART on Methadone and Buprenorphine

48. Interactions dans le VIH: que sait-on? • Certaines se traduisent par une modification de l’efficacité et de la toxicité: ex: TDF + DDI • Certains ont un effet clinique mal défini: ex: TDF + IPs

49. Thymidine Cytidine Guanosine ZDV d4T ABC 3TC ddI FTC Deoxycytidine Kinase Adénosine Phosphotransférase Thymidine Kinase 5’ Nucleotidase ABC- MP ddI - MP ZDV-MP d4T-MP FTC-MP 3TC-MP Adénosine MP Déaminase Adénosine MP Déaminase dCMP Kinase Thymidylate Kinase CBV-MP ddA-MP ZDV-DP d4T-DP FTC-DP 3TC-DP Guanylate Kinase Adénosine MP Kinase 5’NDP Kinase 5’NDP Kinase CBV-DP ddA-DP 5’NDP Kinase ZDV-TP d4T-TP FTC-TP 3TC-TP ddA-TP CBV-TP Activation intracellulaire des INTI Adénosine Ténofovir DF Estérase cellulaire PMPA AMP Kinase PMPA-MP 5’NDP Kinase PMPA-DP 5’NDP Kinase Anderson PL et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 743-53.

50. ddi + TDF Inhibition de la Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP) • Barrière génétique • faible (K65R) • Même nucléoside- cible = adénosine-TP •  compétition TDF-ddI Interaction PK surdosage ddI Toxicité ddI ( ddATP et dGTP) Déplétion en CD4+ Echec virologique Pancréatite, hyperglycémie lipoatrophie, hyperlactatémie... Association ténofovir et ddI : mécanisme d’interaction Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible taux de CD4. D’une manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métabolique Barreiro P et al. AIDS Reviews 2004; 6: 234-43. Dictionnaire Vidal 2006.