Glifix

1. Glifix

2. Glifix Pioglitazon HCl içeren ; bir PPARγ agonisti oral antidiyabetik ilaçtır

3. PPAR – gama bulunduğu yerler • Yağ dokusu • Kas • Barsak • Kan hücreleri PPAR – gama etkileri • Lipogenez • Adipositdiferansiyasyonu • Glukozhomeostasisi

4. PPAR etkileri PPAR-alfa PPAR-beta PPAR-gama glukoz ve yağ metabolizması Liposit farklılaşması

6. PPARy Aktivasyon Yağ sentezi Sitokinler Lipoliz Sitokinler Sitokinler İndirekt Direkt İndirekt Bilinmiyor Direkt PPARy:Metabolik Etki Yerleri

7. Pioglitazon’unPPAR aktivasyonu yoluyla hedef dokularda insülin direncine azaltıcı etkisi -hücre fonksiyonunda geri kazanım Pioglitazon PPAR  Plazma insülin düzeyi  Plazma SYA  Lipotoksisite  Hepatik glukoz çıkışı  Küçük ve insüline duyarlı adipozit oluşumu  Glukoz alım ve kullanımı  TNF ekspresyonunda Lipoliz hızında  Glukoz alım ve Kullanım  NORMOGLİSEMİ

10. T2 DM patogenezi Bozulmuş insülin sekresyonu Beta hücre disfonksiyonu Insulin direnci Artmış hepatikglukoz üretimi Hiperglisemi Artmış lipoliz DeFronzoRA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483.

11. Incretin etkisi Lipotoksisite (SYA) T2DM’de Beta-hc Yetmezliği Yaş Genetik Beta HcYetmezliği İnsulin Direnci Amyloid birikimi GlukozToksisitesi

12. Bozulmuş İnssekresyonu LİPOTOKSİSİTE Artmış SYA Azalmış Glukoz Uptake Artmış HGP

13. FFA İnsülin sekresyonunu bozar Lupi R, et al. Diabetes 2002, 51(5):1437-42

14. FFA insülin sinyalizasyonunu bozar D’Aleo V, et al. MolCellEndocrinol 2009, 309(1-2): 63-6

15. FFA glukoz kullanımını azaltır

16. TİAZOLİDİNEDİONLAR ve Lipotoksisite • Plazma FFA ↓ • KasdaFACoA ↓ • Yağ dağılımını düzenler

17. Sülfonilüre, Metformin ve Tiazolidinedionların Serum SYA Düzeylerine Etkisi

18. 56 T2DM hasta 4 ay ara ile öglisemik insülin klempi ile değerlendirilmiş “İnsülin Sekresyon / İnsülin Rezistans İndeksi”

19. Pioglitazon: db/db farelerindeki adacık insülini üzerindeki etki nondiabetic - nonobese diabetic - obese diabetic – obese pioglitazone 12 hafta 18 hafta Kawasaki, F. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E510-E518 2005

20. TZD’lerIGT’den T2DM’e Progresyonu Engellerler TRIPOD (52%) PIPOD (62%) IFG ve IGT DREAM (62%) Sadece IGT *ACT NOW (72%) *Ralph A. DeFronzo et al.PioglitazoneforDiabetesPrevention in ImpairedGlucoseTolerance. N Engl J Med 2011; 364:1104-1115March 24, 2011

21. TZDler ve kardiyovasküler hastalık: yalnız bir tane yayınlanmış sonuç çalışması vardır. PROactiveçalışması PROactive çalışmasındatip 2 diyabetli hastaların makrovasküler olaylardan sekonder korunması (PROspectivepioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): randomize kontrollü çalışma Pioglitazon + mevcut tedavi kardiyovasküler hastalığı olan 5.238 diyabetlivakada Mevcut tedavi 45 mg/gün’e kadar titrasyon Plasebo + mevcut tedavi diyet ve glukoz düşürücü ilaçlar, antihipertansifler, Lipit düzenleyici ilaçlar, antitrombotik ilaçlar, Diğer kardiyovasküler ilaçlar... Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-1289

22. Başlangıç özellikleri: Ciddi makrovasküler hastalığı olan kişiler Öncesinde strok n=984 19% 662 Öncesinde MI n=2445 47% 82 763 95 145 Diğer makrovasküler kriterler n=3649* 1505 1904 Koroner ya da bacak arterleri revaskülarziasyonu Akut koroner sendrom Diğer koroner arter hastalığı kanıtı Giriş kriteri sayısı ≥ 2:48% * -1043 (20%) periferal arteryal obstrüktif hastalığı olan kişi dahil

23. Ölüm, MI ya da inme zamanı Önceden temel olarak belirlenmiş ikincil sonlanım noktaları olay sayısı: 358 / 2633 301 / 2605 3 yıllık tahmin 14.4% 12.3% 0.15 plasebo pioglitazon 0.10 Risk azalması: 16 % 0.05 HR 0.841 95% CI 0.722, 0.981 P değeri 0.0273 Pioglitazone plaseboya karşı 0.0 Risk altındaki sayı 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256) 0 6 12 18 24 30 36 Randomizasyondan itibaren süre (ay)

24. Fatal / Non-fatal MI zamanı(sessiz MI hariç) Kaplan-Meier olay oranı öncesinde MI olan hasta sayısı n=2445 0.10 pioglitazon plasebo (65 / 1230) (88 / 1215) 0.08 Risk azalması: 28 % 0.06 0.04 HR 0.72 95% CI 0.52, 0.99 P değeri 0.045 0.02 Pioglitazon Plaseboya karşı 0.0 Risk altındaki sayı 2445 2387 2337 2293 2245 2199 399 (139) 0 6 12 18 24 30 36 Randomizasyondan itibaren süre (ay) JACC, 2007.

25. Akut koroner sendrom zamanı Kaplan-Meier olay oranı Öncesinde MI geçiren hastalar n=2445 0.06 pioglitazon plasebo (35 / 1230) (54 / 1215) 0.05 Risk azalması: 37 % 0.04 0.03 0.02 HR 0.63 95% CI 0.41, 0.97 P değeri 0.035 0.01 Pioglitazon plaseboya karşı 0.0 Risk altındaki sayı 2445 2397 2351 2308 2265 2222 406 (139) 0 6 12 18 24 30 36 Randomizasyondan itibaren süre (ay) JACC, 2007.

26. Öncesinde inme geçirmiş hastalarda fatal ya da nonfatal inme zamanı Kaplan-Meier olay oranı Öncesinde MI geçirmiş hastalar n=984 0.12 pioglitazon plasebo (27 / 486) (51 / 498) 0.10 Risk azalması: 47 % 0.08 0.06 0.04 HR 0.53 95% CI 0.34, 0.85 P değeri 0.008 0.02 Pioglitazone Plaseboya karşı 0.0 Risk altındaki sayı: 984 952 926 903 877 849 132 0 6 12 18 24 30 36 Randomizasyondan itibaren süre (ay) Stroke, 2007; 38: 865-873.

27. PROactive18 ÇALIŞMASI

28. PROactive18 ÇALIŞMASI

29. PROactive19 ÇALIŞMASI

30. PROactive19 ÇALIŞMASI

31. PROactive20 ÇALIŞMASI

32. ACT NOWÇALIŞMASI *Ralph A. DeFronzo et al.PioglitazoneforDiabetesPrevention in ImpairedGlucoseTolerance. N Engl J Med 2011; 364:1104-1115March 24, 2011

33. ACT NOWÇALIŞMASI IGT olan hastalarda Pioglitazon ile tedavi sonrası diyabete ilerlemede %72 oranında azalma sağlanmıştır.

34. CHICAGO ÇALIŞMASI

35. CHICAGO ÇALIŞMASI Pioglitazon ile ortalama ve maksimum karotisintima-media kalınlığı (CIMT ) ilerlemesi glimepiride göre anlamlı olarak yavaşlamıştır.

36. PERISCOPE ÇALIŞMASI

37. PERISCOPE ÇALIŞMASI Tip 2 diyabetli ve koroner arter hastalığı olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile koroner ateroskleroz ilerleme hızıglimepirid grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktür.

38. Pioglitazon ve kombinasyon 1) Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J. et al Pioglitazonehydrochloride in combinationwithmetformin in thetreatment of type 2 diabetesmellitus: a randomized, placebo-controlledstudy. ThePioglitazoneStudyGroup. ClinTher. 2000 Dec;22(12):1395-409

39. Pioglitazon ve etkililik Referans: AronoffS. et al. Pioglitazonehydrochloridemonotherapyimprovesglycemiccontrol in thetreatment of patientswithtype 2 diabetes: a 6month randomizedplacebo-controlleddose-responsestudy. DiabetesCare. 2000;23:1605-1611.

40. Pioglitazon ve etkililik Referans: Tan MH, Baksi A, Krahulec B, et al, forthe GLAL StudyGroup. Comparison of pioglitazoneandgliclazide in sustainingglycemiccontrolover 2 years in patientswithtype 2 diabetes. DiabetesCare. 2005;28:544-550.

41. Pioglitazon ve sürdürülebiliretkililik

42. Pioglitazon ve etkililik Referanslar: 1) Miyazaki Y et al. Dose-responseeffect of pioglitazone on insulinsensitivityandinsulinsecretion in type 2 diabetes. DiabetesCare. 2002;25:517-523 2) Miyazaki Y et al.Improvedglycemiccontrolandenhancedinsulinsensitivityin type2 diabeticsubjectstreatedwithpioglitazone. DiabetesCare. 2001;24:710-719 3) Matthews DR et al.Homeostasis model assessment: insulinresistanceandß'df-cellfunctionfromfastingplasmaglucoseandinsulinconcentrationsin man. Diabetologia. 1985;28:412-419.