PRZEKWITANIE I MENOPAUZA

1. PRZEKWITANIE I MENOPAUZA

2. PREMENOPAUZA > 35 lat • MENOPAUZA 45 – 55 lat • SENIUM • KLIMAKTERIUM

3. PREMENOPAUZA • spadek wysokości pulsów LH • spadek stężenia progesteronu w II fazie cyklu • cykle jednofazowe • hyperestrogenizm względny POSTĘPOWANIE suplementacja gestagenna II fazy cyklu

4. MENOPAUZA • Ostatnie krwawienie miesiączkowe po którym nie następują kolejne krwawienia przez okres 12 miesięcy.

5. BIOCHEMICZNE WYKŁADNIKI OKRESU POMENOPAUZALNEGO • stężenie inhibiny jajnikowej • stężenie E2 w surowicy < 30 pg/ml • stężenie FSH w surowicy > 40 mIU/ml

6. OBJAWY KLIMAKTERIUM objawy wygaśnięcia estrogennej funkcji jajników: uderzenia gorąca, nocne poty, zawroty głowy, kołatanie serca, osłabienie, drażliwość, depresja, bóle głowy, bóle stawów, suchość pochwy stopień nasilenia - WSKAŹNIK KUPPERMANA objawy występują u 85% kobiet, w tym 30% - ciężkie, u 57% utrzymują się nawet do 10 lat po menopauzie

7. WSKAZANIA DO HTZ • poprawa komfortu życia • zagrożenie osteoporozą • ochrona przed zmianami wstecznymi w obrębie dolnego odcinka dróg moczowych • pierwotna profilaktyka miażdżycy (?)

8. WSKAŹNIK ZAGROŻENIA MIAŻDŻYCĄ • stężenie CRP w surowicy krwi

9. CHOROBY UKŁADU KRĄŻENIA • do 50 roku życia częściej u mężczyzn • po 50 roku życia częściej u kobiet • najczęstsza przyczyna zgonów wśród kobiet po 50 roku życia – choroba wieńcowa i incydenty naczyniowo mózgowe

10. ESTROGENY podstawowe regulatory proliferacji i różnicowania tkanek docelowych : drogi rodne, gruczoły piersiowe, układ sercowo-naczyniowy, układ szkieletowy oddziaływanie mitogenne oddziaływanie antydiuretyczne

11. RECEPTORY ESTROGENOWE • Receptory jądrowe ERα i Erβ (odpowiedź genomowa) różna ekspresja narządowa obu receptorów : ERα dominują w gruczołach piersiowych, macicy, szyjce macicy, pochwie ERβ dominują w jajnikach • Receptory błonowe i wewnątrzkomórkowe głównie w komórkach nerwowych oraz naczyń krwionośnych (odpowiedź szybka, niegenomowa)

12. SUPLEMENTACJA ESTROGENOWA • estrogeny skoniugowane • walerianian estradiolu • 17β estradiol

13. SERM Selective Estrogen Receptor Modulator posiadają antagonistyczny do E wpływ na receptory w gruczole piersiowym i endometrium posiadają agonistyczny wpływ na procesy przebudowy tkanki kostnej oraz metabolizm lipidów RALOXIFEN (Evista) TAMOXIFEN (starsza generacja)

14. CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA, A ESTROGENY okresEstrogenoterapiapomenopauzalnyp.o. TTS OPÓR NACZYNIOWY tętnica maciczna   tętnica szyjna  

15. CZYNNIKI RYZYKA MIAŻDŻYCY I CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA, A ESTROGENY OkresEstrogenoterapiapomenopauzalnyp.o. TTS HDL2   Ch-LDL  Trójglicerydy  Substraty reniny 0/ RR0/ 0/ Insulina na czczo0/  Prostacyklina0/ Czynniki prokoagulacyjneVII i X0/ 

16. WPŁYW ESTROGENÓW NA GOSPODARKĘ LIPIDOWĄ Okres pomenopauzalny p.o. TTS cholesterol całk.  HDL   LDL  VLDL   TG0/ 

17. OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW NA UKŁAD KRĄŻENIA • korzystny wpływ na gospodarkę lipidową • wzrost stężenia prostacykliny (rozszerza naczynia i zwiększa przepływ krwi w naczyniach wieńcowych) • wpływ na metabolizm węglowodanów (zależy do drogi podania E - pozajelitowa korzystna, doustna niekorzystna) • ciśnienie krwi (zależy od drogi podania E - pozajelitowa zmniejsza, doustna zwiększa)

18. OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW NA UKŁAD KRĄŻENIA • śródbłonek naczyń posiada receptory E • E2 rozszerza naczynia wieńcowe serca • E2 posiada pewną aktywność podobną do blokerów kanału wapniowego (Nifedipina) • E2 zwiększa stężenie prostacykliny (rozszerza naczynia) • E2 zwiększa przepływ krwi i obniża współczynnik pulsacji w tętnicy szyjnej, mózgu i macicznej • E2 hamuje płytkową produkcję tromboksanu A2 (kurczy naczynia)

19. KORZYŚCI ZE STOSOWANIA GESTAGENÓW • zmniejszają częstość występowania raka endometrium • nasilają ochronny wpływ estrogenów na metabolizm kości • zmniejszają ryzyko wznowy endometriozy • osłabiają indukowany przez estrogeny stosowane doustnie wzrost stężenia trójglicerydów

20. NIEKORZYSTNE ODDZIAŁYWANIE GESTAGENÓW • zmniejszają ochronny wpływ estrogenów na układ naczyniowo - sercowy • niekiedy objawy uboczne - wzdęcie, depresja • niekiedy obrzmienie gruczołów sutkowych • nie zmniejszają ryzyka rozwoju raka sutka !

21. METABOLIZM WĘGLOWODANÓW PO MENOPAUZIE • pogarsza się metabolizm węglowodanów • zmniejsza się liczba obwodowych receptorów insulinowych - zwiększa się insulinooporność • zmniejsza się wydzielanie insuliny zależne od troficznego działania E na trzustkę

22. WPŁYW ESTROGENÓW NA METABOLIZM WĘGLOWODANÓW • E2 podawany przezskórnie obniża stężenie insuliny na czczo i zwiększa jej klirens, podawany doustnie nie ma takiego wpływu • E2 zmniejsza insulinooporność, E skoniugowane mają działanie dwuznaczne • E2 jest niezbędny m.in. do utrzymania wydzielania insuliny przez trzustkę

23. WPŁYW GESTAGENÓW NA METABOLIZM WĘGLOWODANÓW • octan medroksyprogesteronu podawany pozajelitowo pogarsza tolerancję glukozy lub powoduje hiperinsulinemię, podawany doustnie nie ma takiego działania • pochodne 19-nortestosteronu, gonany progesteronu -(lewonorgestrel) pogarszają tolerancję glukozy i podnoszą stężenie insuliny, przeciwnie estrany progesteronu (octan norethisteronu) słabo oddziałują na gospodarkę węglowodanową • E2 + norethisteron poprawia tolerancję glukozy • E skoniugowane + dydrogesteron ma słaby wpływ na tolerancję glukozy i stężenie insuliny

24. WPŁYW HTZ NA ZMIANY W UKŁADZIE KRZEPNIĘCIA HTZ po menopauzie Fibrynogen Inhibitor plazminogenu (PAI-1)  Białko C-reaktywne

25. HTZ a choroba Alzheimera • E przywracają aktywność cholinacetylotransferazy w korze czołowych płatów mózgowych u wytrzebionych szczurzyc (Singh i wsp. 1993) • ch. Alzheimera - w tej okolicy odkłada się poza-komórkowe białko -4 amyloid i śródkomórkowo białko Tau - uczestniczą one w syntezie nierozpuszczalnych białek działających neurotoksycznie • E wpływają na metabolizm białek prekursorowych -amyloidu, mogą hamować ch. Alzheimera.

26. HTZ A NOWOTWORY • Rak sutka - HTZ do 5 lat nie zwiększa ryzyka zachorowalności, a po 15 latach może zwiększyć ryzyko o 25-40%, - lepsza prognoza wyleczenia; u kobiet, które rozpoczęły terapię po 50 roku życia wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi o 2,3% na każdy rok stosowania terapii, powrót do wartości wyjściowej ryzyka 5 lat po zaprzestaniu HTZ; • Rak jajników - mniejsza częstość występowania • Rak endometrium - same E - ryzyko nowotworu wzrasta po 5 latach do 4,1 ; po 10 latach - 11,6 ; po dodatkowym podaniu gestagenów zmniejsza się do 0,2 - 0,4

27. HTZ A NOWOTWORY Wpływ gestagenów na współczynnik apoptoza/proli-feracja w komórkach raka sutka zawierających receptory estrogenowe linii komórkowych MCF-7 indukują apoptozę: progesteron, tibolon efekt neutralny: dihydrodidrogesteron stymulują proliferację: octan norethisteronu (NETA) i octan medroksyprogesteronu (MPA)

28. HTZ A NOWOTWORY estradiol + progesteron - stymulacja apoptozy estradiol + dihydrodidrogesteron - stymulacja apoptozy estradiol + tamoxifen + dihydrodidrogesteron - stymulacja apoptozy estardiol + MPA - stymulacja proliferacji estradiol + NETA - stymulacja proliferacji estradiol - stymulacja proliferacji

29. HTZ A NOWOTWORY HTZ hamuje procesy inwolucyjne piersi i powoduje powstawanie obrazów mammograficznych sugerujących większy stopień ryzyka niż u kobiet nie przyjmujących HTZ. ciągła terapia E-P (Estradiol + NETA) podnosi gęstość piersi o około 50% cykliczna lub sam estradiol o10 % - 25% przezskórna jedynie w 2 % - 6%

30. HTZ a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa • Doustna HTZ podnosi aktywność prokoagulacyjną (czynnik VII, X) w wyniku niedostatecznej czynności przeciwkrzepliwej. HTZ przezskórna nie ma takiego działania.

31. BEZWZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA DO ESTROGENOTERAPII • Czynna choroba zakrzepowo-zatorowa • Ostry zaburzenia krążenia wieńcowego • Hormonalnie zależne nowotwory • Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej etiologii • Porfiria • Hypertrójglicerydemia (przy terapii doustnej)

32. WZGLĘDNE PRZECIWWSKAZANIA DO HTZ • nikotynizm • otyłość • zmiany żylakowate

33. ZASADY PLANOWANIA TERAPII ZASTĘPCZEJ • indywidualizacja wskazań • Indywidualizacja doboru dawki i drogi podania E i P • Badania wstępne przed wprowadzeniem HTZ • Ustalenie harmonogramu badań profilaktycznych