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U.O. PNEUMOLOGIA MESTRE-VENEZIA

AZIENDA U.L.S.S. 12 VENEZIANA. U.O. PNEUMOLOGIA MESTRE-VENEZIA. La stadiazione endoscopica. L. Ceron S.C. Pneumologia ULSS 12 Veneziana. Premessa : fino a che punto ha un senso ostinarsi nel cercare di ottenere la migliore stadiazione mediastinica possibile?

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Presentation Transcript

  1. AZIENDA U.L.S.S. 12 VENEZIANA U.O. PNEUMOLOGIA MESTRE-VENEZIA La stadiazione endoscopica L. Ceron S.C. Pneumologia ULSS 12 Veneziana

  2. Premessa: • fino a che punto ha un senso ostinarsi nel cercare di ottenere la migliore stadiazione mediastinica possibile? • è davvero importante ottenere una stadiazione precisa?

  3. 1 Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2004 Jan 22;350(4):351-60

  4. 2 ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of non-small-cell lung cancer (NSCLC) • Treatment of stage III disease • Preoperative chemotherapy is standard for resectable stage IIIA.In randomized trials the survival of stage IIIA patients was significantly better with induction chemotherapy plus surgical resection than with resection alone [I, A]. Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i28–i29, 2005

  5. 3 Andre F, Grunenwald D, Pignon JP, Dujon A, Pujol JL, Brichon PY, Brouchet L, Quoix E, Westeel V, Le Chevalier T. Survival of Patients With Resected N2 Non–Small-Cell Lung Cancer: Evidence for a Subclassification and Implications. J Clin Oncol, 2000;18(16):2981-2989 Results: For patients treated with primary surgery, 5-year survival rates were as follows: mN2, one level involved (mN2L1, n = 244): 34%; mN2, multiple level involvement (mN2L2+, n = 78): 11%; cN2L1 (n = 118): 8%; and cN2L2+ (n = 122): 3%. When only patients with mN2L1 disease were considered, the site of lymph node involvement according to the American Thoracic Society numbering system had no prognostic significance (P 5 .14).

  6. EVIDENZE TC e PET Sens. Spec. TC 60 81 PET 75-91 90-78 Sens. Spec. TC 60 81 PET 75-91 90-78 • Una stadiazione mediastinica negativa dopo TC e PET non è sempre garanzia di assenza di metastasi linfonodali • Si possono individuare alcune situazioni nelle quali la probabilità di metastasi mediastiniche rimane alta anche in presenza di TC e PET negative

  7. Lee PC, Port JL, Korst RJ, Liss Y, Meherally DN, Altorki NK. Risk factors for occult mediastinal metastases in clinical stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2007;84(1):177-81. • Retrospective review during a 7-year period to identify patients with potentially operable clinical stage I NSCLC screened by CT and PET scans. • The overall prevalence of histologically confirmed N2 disease was 6.5% in clinical T1 patients and 8.7% in clinical T2 patients. Central tumors had a higher prevalence of N2 disease compared with peripheral tumors, 21.6% versus 2.9% (p < 0.001). Larger clinical T size predicted a higher prevalence of occult N2 disease (p < 0.001). All 16 patients with occult N2 metastases had adenocarcinoma as the primary tumor cell type • patients with occult N2 metastases had a higher median SUV(max) of the primary tumor compared with patients without N2 metastases (p = 0.017)..

  8. Results: Two hundred and ninety-seven patients with cT1N0 disease were identified. Fifty-eight percent of patients were pathological T1N0. Overall, 15% of patients had occult nodal metastasis. Logistic regression analysis demonstrated a three-fold increase in the risk of having pathologic stage II or stage III disease with every 1.0 cm increase in tumor size (odds ratio 3.2; 95% CI: 2.3—4.6). Multivariate analysis demonstrated tumor size to be a significant predictor of nodal metastasis (adjusted odds ratio 3.5; 95% CI: 2.4—5.1). Multivariate analysis demonstrated tumor size to be a significant predictor of nodal metastasis. Gender, age, and tumor histology did not predict nodal metastasis.

  9. Robert James Cerfolio, Ayesha S. Bryant, and Mohamad A. Eloubeidi.Routine Mediastinoscopy and Esophageal Ultrasound Fine-Needle Aspiration in Patients With Non-small Cell Lung Cancer Who Are Clinically N2 Negative. A Prospective Study . Chest. 2006;130:1791-1795 However, in patients with clinical N1 disease suggested by integrated PET/CT, we found a relatively high incidence (total of 17.6% after mediastinoscopy and 23.5% after EUS-FNA) of unsuspected N2 disease. “…we do recommend both mediastinoscopy and EUS-FNA in patients clinically staged as N1 after integrated PET/CT. We recommend a prospective multiinstitutional study that uses factors known prior to resection that may predict the likelihood of having N2 disease, such as the maxSUV of the tumor, the size, histology, the degree of tumor differentiation, and the location of the tumor in the lobe.”

  10. Scott WJ, J Thorac Cardiovasc Surg 1996 Verhagen AF, Lung Cancer 2004 Cerfolio RJ, Chest 2006 Detterbeck FC, Chest 2007 Maedaa R, Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 2009 I falsi negativi della PET sono più frequenti in caso di tumori centrali, o di grosse dimensioni, o con SUV elevato • Importanza della conferma cito-istologica

  11. EVIDENZE TBNA convenzionale • Tecnica semplice, sicura, ripetibile, poco costosa, capace di raggiungere sedi bilaterali e non raggiungibili da altre tecniche più invasive

  12. TBNA(TRANSBRONCHIAL NEEDLE ASPIRATION) NEOPLASIE (review di 17 studi, 1339 pazienti) Sensibilità 78% Specificità 99% Detterbeck F, Janz MC, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive mediastinal staging of non-small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: 202-220

  13. EVIDENZE • Tecniche dotate di una sensibilità tra 85% e 95% e di una specificità prossima a 100% • Raggiungono sedi non accessibili alla mediastinoscopia • Sono superiori alla PET nell’escludere localizzazioni mediastiniche da ADK (valore predittivo negativo superiore) EBUS-TBNA ed EUS-FNA

  14. EBUS (EBUS) OPERATIVO (SONDA CONVEX) • Visione • 10°-35° • Diametro • prossimale 6,3 mm • distale 6,7 mm • Lunghezza • 880 mm • Flessione • 130°/90° • Scansione settoriale • Ecocolordoppler

  15. ECOENDOSCOPIO TRANSESOFAGEO (EUS)(SONDA CONVEX) • Visione 40° • Diametro • Prossimale 12,1 mm • Distale 13,9 mm • Lunghezza • 1554 mm • Flessione • Up-down 160° • Left-right 120° • Scansione settoriale • Ecocolordoppler

  16. Bin Hwangbo et al. Application of Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration Following Integrated PET/CT in Mediastinal Staging of Potentially Operable Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2009; 135:1280–1287 • 117 patients with potentially operable NSCLC with accessible mediastinal lymph nodes (diameter range, 5 to 20 mm) • The sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value (NPV), and accuracy of EBUS-TBNA in the detection of mediastinal metastasis were 90.0%, 100%, 100%, 96.7%, and 97.4%, respectively. • EBUS-TBNA results confirmed all cases with true-positive PET/CT scan findings and six of nine cases with false-negative PET/CT scan findings.

  17. Bin Hwangbo et al. Application of Endobronchial Ultrasound-Guided Transbronchial Needle Aspiration Following Integrated PET/CT in Mediastinal Staging of Potentially Operable Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2009; 135:1280–1287 • EBUS-TBNA detected mediastinal metastasis in four of six cases of false-negative PET/CT scan findings for adenocarcinoma. • one case of false negative PET/CT scan findings for squamous cell carcinoma, which was not detected by EBUS-TBNA. • NPV of EBUS-TBNA (94.6%) was higher than that of PET/CT scanning (77.8%) in adenocarcinoma, whereas in squamous cell carcinoma, the NPV of PET/CT scan was very high (96.3%)

  18. Conclusions: In experienced hands, enlarged mediastinal lymph nodes may be aspirated with either the transbronchial or transesophageal approach. These nonsurgical approaches have similar diagnostic yields, although the transbronchial approach is superior for right-sided lymph nodes. Combining both approaches provides results similar those of mediastinoscopy.

  19. Vilmann P, Puri R. The complete ''medical'' mediastinoscopy (EUS-FNA + EBUS-TBNA). Minerva Med. 2007 Aug;98(4):331-338. A recent publication from our group has documented a sensitivity and specificity of 100% when EUS-FNA and EBUS-TBNA is used in combination for staging of the mediastinum. It seems therefore logical to assume that the combination of EUS-FNA and EBUS-TBNA will replace more invasive methods such as mediastinoscopy for diagnosis and staging of lung cancers in the near future.

  20. Rintoul RC, Tournoy KG, ElDaly H, Carroll NR, Buttery RC, vanKralingen K, vanMeerbeeck JP, Rabe KF, Annema JT. EBUS-TBNA for the clarificationof PET positive intra-thoraciclymphnodes-aninternationalmulti-centreexperience.J ThoracOncol 2009 Sensibilità 91% Accuratezza 92% VPN 60% CONCLUSIONS:EBUS-TBNA offersaneffective accurate, minimally invasive strategyforevaluating FDG avidhilar and mediastinallymphnodes. However, negative findingsshouldbeconfirmedbysurgicalstaging.

  21. ? Problema dei falsi negativi della citologia (con o senza guida ecografica) ?

  22. There was one false-positive (specificity 99%) and 67 of 85 samples were true-negatives (negative predictive value 80%).

  23. Frank C. Detterbeck, Michael A. Jantz, Michael Wallace, Johan Vansteenkiste and Gerard A. Silvestri. Invasive Mediastinal Staging of Lung Cancer. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition) Chest. 2007; 132:202S-220 ? • In caso di invasione massiva del mediastino, TC sufficiente • 2,3. In caso di ingrandimento linfonodale mediastinico più modesto, necessaria conferma con mediastinoscopia, EUS-FNA, EBUS-FNA o TTNA (indipendentemente dal risultato della PET) • 4. In caso di risultato negativo di una tecnica agobioptica, necessaria conferma con mediastinoscopia • 5,6. In caso di cN1 o tumore centrale, necessaria conferma con tecniche bioptiche anche in presenza di TC e PET negative • In pazienti con stadio cI e PET positiva nel mediastino, necessaria conferma bioptica • In pazienti con stadio cI e PET negativa nel mediastino, non necessaria conferma bioptica • Nei tumori del lobo superiore sinistro, in caso siano indicate tecniche bioptiche, è necessario studiare i linfonodi della finestra A-P (mediastinotomia anteriore, mediastinoscopia estesa, toracoscopia, EUS-FNA) se non vi sono altre stazioni coinvolte

  24. I tre punti chiave • 1. Giudizio di adeguatezza di un prelievo negativo • 2. Valutazione del risultato in base alla probabilità di partenza (o pre-test) di trovare metastasi • 3. Integrazione del risultato del prelievo citologico con le altre tecniche a disposizione

  25. 1 ~22% FN Sensibilità 78% Specificità 99% Prelievi giudicati adeguati Prelievi non adeguati (non diagnostici) Detterbeck F, Janz MC, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive mediastinal staging of non-small cell lung cancer. ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: 202-220

  26. 1 Baker JJ, Solanki PH, Schenk DA, Van Pelt C, Ramzy I. Transbronchial fine needle aspiration of the mediastinum. Importance of lymphocytes as an indicator of specimen adequacy.Acta Cytol. 1990 Jul-Aug;34(4):517-23. The predictive value of a negative result was 78% for nonmalignant aspirates containing lymphocytes and 36% for nonmalignant aspirates not containing lymphocytes (P less than 0.05). The presence of lymphocytes in transbronchial needle aspirates of the mediastinum is an essential criterion of specimen adequacy. Negative specimens lacking lymphocytes should be considered unsatisfactory, regardless of the numbers of respiratory epithelial cells present.

  27. 1 • 229 campioni di EBUS-TBNA su 100 pazienti • Per il giudizio di negatività veniva eseguita una valutazione semiquantitativa del numero dei linfociti • La valutazione veniva data a 40 ingrandimenti, nelle aree più cellulate del vetrino: • 0  0-40 linfociti per campo • 1  41-200 linfociti per campo • 2  > 200 ma non confluenti • 3  aggregati di linfociti o frammenti di centri germinativi

  28. 1 • Sensibilità 86% • Specificità 100% • La presenza di 40 linfociti per campo ad alto ingrandimento o di cluster di macrofagi pigmentati erano buoni predittori di adeguatezza del prelievo • La maggior parte (41/47) dei VN (giudizio di negatività confermato chirurgicamente) apparteneva ai gruppi 2-3 • La coesistenza nel vetrino di cellule bronchiali (>80% dei casi) non influiva sul giudizio di adeguatezza 1 solo falso negativo

  29. 1 • Studio retrospettivo su 194 pazienti con sospetto tumore polmonare • Tre diversi criteri per valutare la resa della TBNA: • 1. considerare FN i prelievi inadeguati • 2. escludere i casi di prelievi inadeguati • 3. usare solo i prelievi adeguati nei pazienti con diagnosi definitiva di tumore polmonare

  30. 2 Probabilità pre-test di metastasi N2: % ODDS 2% 0,02 16% 0,19 33% 0,49 38% 0,61 43% 0,75 50% 1,0 60% 1,5 Tumore periferico Ø < 1 cm Tumore periferico Ø 1-3 cm Tumore periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK periferico con inter. pleurico ADK periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK N1

  31. 2 Sensibilità 78% Specificità 99% Probabilità pre-test di metastasi N2: % ODDS 60% 1,5 ADK N1 VPN = VN/VN+FN VPP = VP/VP+FP VPN = 390/390+140 74% VPP = 460/460+10 98%

  32. 2 Probabilità pre-test di metastasi N2: % ODDS 2% 0,02 16% 0,19 33% 0,49 38% 0,61 43% 0,75 50% 1,0 60% 1,5 Tumore periferico Ø < 1 cm Tumore periferico Ø 1-3 cm Tumore periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK periferico con inter. pleurico ADK periferico Ø > 2 cm, CEA> ADK N1

  33. 2 Sensibilità 78% Specificità 99% Probabilità pre-test di metastasi N2: % ODDS 2% 0,02 Tumore periferico Ø < 1 cm VPN = VN/VN+FN VPP = VP/VP+FP VPN = 970/970+4 99,5% VPP = 16/16+10 62%

  34. 2 In alcune situazioni una (EBUS)TBNA negativa è dotata di elevato valore predittivo. Questo avviene quando la probabilità di partenza (probabilità a priori o pre-test) di trovare metastasi linfonodali è bassa. Quindi in caso di bassa probabilità a priori di metastasi, un prelievo citologico giudicato negativo (adeguato), dovrebbe essere tenuto in considerazione

  35. 3 Percorso stadiativo basato sull’integrazione razionale delle varie tecniche Nessuna tecnica da sola è sufficiente • TC, PET, TBNA (EBUS), EUS-FNA, mediastinoscopia Conoscendo le performances delle varie tecniche stadiative è possibile ottenere un giudizio conclusivo sulla probabilità della presenza di metastasi linfonodalimoltiplicando fra loro i pesi relativi (positivo o negativo) che i risultati di ogni test hanno sulla probabilità finale

  36. 3 Teorema di Bayes In blu: probabilità post-test di metastasi mediastiniche, stimata con il teorema di Bayes sulla base del risultato degli esami eseguiti

  37. 3 Teorema di Bayes

  38. Conclusioni • La stadiazione del mediastino resta un momento cruciale per assicurare al paziente le opzioni terapeutiche migliori • Una stadiazione N0 dopo TC e PET autorizza a procedere chirurgicamente, a meno di tumori centrali o di grosse dimensioni con SUV di T >10 • Una stadiazione N1 dopo TC e PET suggerisce il ricorso a tecniche bioptiche mininvasive e/o chirurgiche

  39. Conclusioni • Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA, EBUS-TBNA, EUS-FNA) sono preziose e conclusive quando forniscono un risultato positivo • Di fronte alla negatività di un agoaspirato viene considerato in genere mandatorio il ricorso a conferme chirurgiche (mediastinoscopia), tuttavia queste possono essere evitate in caso di bassa probabilità “post test” di metastasi mediastiniche • Le metodiche di campionamento mininvasive (TBNA, EBUS-TBNA, EUS-FNA) non vanno considerate alternative alla mediastinoscopia, ma complementari in un percorso ragionato basato sull’evidenza e su semplici valutazioni statistiche

  40. MESTRE-VENEZIA Grazie per l'attenzione

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