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心房颤动使用抗凝治疗时如何 平衡抗栓效果和出血的风险

心房颤动使用抗凝治疗时如何 平衡抗栓效果和出血的风险. ≥ 50 yrs, USA (CHS), single ECG ≥ 65 yrs, UK, single ECG ≥ 60 yrs, Netherlands, single ECG & medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG ≥ 55 yrs, Netherlands, single ECG ≥ 35 yrs, USA , medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG Review results

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心房颤动使用抗凝治疗时如何 平衡抗栓效果和出血的风险

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  1. 心房颤动使用抗凝治疗时如何平衡抗栓效果和出血的风险心房颤动使用抗凝治疗时如何平衡抗栓效果和出血的风险

  2. ≥ 50 yrs, USA (CHS), single ECG ≥ 65 yrs, UK, single ECG ≥ 60 yrs, Netherlands, single ECG & medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG ≥ 55 yrs, Netherlands, single ECG ≥ 35 yrs, USA, medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG Review results ≥ 60 yrs, Australia, triennial survey ≥ 40 yrs, Japan, single ECG ≥ 60 yrs, Hong Kong, single ECG ≥ 35 yrs, main land, China, single ECG ≥ 35 yrs, Denmark, single ECG 25 - 64 yrs, west German, single ECG ≥ 15 yrs, India, single ECG 5.1% 3.7% 3.0% 2.8% 2.4% 1.5% 1.3% 1.3% 0.77% 0.60% 0.28% 0.1% 房颤的流行病学 形势严峻一 5.5% 5.4% 2000年胡大一 Patients with AF In China 8 million

  3. 房颤的流行病学 美国发病人数（百万） JAMA.2001;285:2370–2375

  4. 房颤的流行病学 60岁后每10年增加1倍 60岁以下人群患病率不到1%，但在80岁以上人群中达10%以上 Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375

  5. 房颤和卒中有何关联？

  6. 房颤和卒中有何关联？ 形势严峻二 • 未抗凝治疗的AF患者中每年卒中的发生率为5%；10-15%的缺血性卒中是由AF引起的 • 80岁以上的缺血性卒中患者中25%是由AF引起的 • 非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无房颤患者的5.69倍 • 瓣膜病性房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无瓣膜病房颤患者的19倍 全球范围，每年多达300万人罹患房颤相关性 卒中 ----相当于每12秒就发生一例房颤相关性卒中

  7. 房颤与非房颤患者的脑卒中 形势严峻三

  8. 抗凝的重要性 形势严峻四 Stroke. 2006;37:1969–1974

  9. 华法林用药现状 形势严峻四 9.64% 2% 人群流调 住院病人

  10. 抗凝药物的种类 维生素K拮抗剂 外源性通路 内源性通路 组织因子 VIIa IX IXa 间接凝血酶抑制剂 TFPI TFPI vWF +VIII Xa X X ATⅢ Ⅱa Ⅸa Ⅹa Ⅺa Ⅻa Xａ抑制剂 TFPI 直接凝血酶抑制剂 IIa (凝血酶) II (凝血酶原) I (纤维蛋白原) 血栓 纤维蛋白 TFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor

  11. TTP889 Xa IIa TF/VIIa TFPI (tifacogin) NAPc2 新型抗凝药物 IX X APC sTM (ART-123) IXa VIIIa • 口服直接Xa因子抑制剂 • 利伐沙班 • 阿哌沙班 • 依杜沙班 • 注射间接Xa因子抑制剂 • 磺达肝癸钠 • Idraparinux Va 达比加群 II 纤维蛋白原 纤维蛋白 Bates Br J Haematol 2006

  12. 房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂

  13. 华法林的作用机理 抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)

  14. Relative Risk Reduction (95% CI) AFASAKI (1) SPAF (3) BAATAF(9) CAFA (14) SPINAF (13) EAFT (16) All Trials (n=6) 100% 50% 0 -50% -100% Warfarin Better Warfarin Worse 华法林调整剂量与安慰剂比较 69%

  15. Relative Risk Reduction (95% CI) AFASAK I (1) AFASAK II (2) EAFT(9) PATAF (15) SPAF II (4) All Trials (n=5) Warfarin Comparedwith Aspirin 100% 50% 0 -50% -100% Warfarin Better Warfarin Worse 华法林与阿斯匹林比较 所有卒中事件：46% 缺血性卒中：52% 主要出血事件增加1.7倍

  16. 出 血 各试验总计 出血率 华法林 1.3% 对照 0.3% >75岁 中出血率 (SPAF-II) 年出血率 华法林 (INR2-4.5) 阿斯匹林(325mg/d) 严重出血 4.2% 1.6% 颅内出血 1.6% 0.8%

  17. 中国RCT研究中的出血事件 150-160mg INR 2.0-3.0 P<0.05 Event Rate (% ) 6.86% 2.44% 1.49% 0.89% 0.0% 0.0% 严重 + 轻微出血 颅内出血 严重出血

  18. 华法林抗凝的安全有效强度 前瞻、随机、对照研究，华法林平均剂量 3.19±0.69mg 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 血栓栓塞事件发生率 出血事件发生率 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 INR（凝血酶原国际标准化比值）

  19. 华发林抗凝治疗存在的问题 • 为Vit K拮抗剂，影响因素多，食物、药物及其他 • 治疗窗口窄（INR在2～3之间）：疗效与出血共存 • 频繁抽血监测，增加费用，依从性差 • 频繁剂量调整：个体代谢基因型不同，达标需要的剂量不同 • 半衰期长 由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者（52%）拒绝华法林抗凝治疗

  20. 同一使命，百万患者 加强房颤卒中预防教育 184个入围项目中，有12项是来自中国 提升房颤（AF）和卒中联系的公众知晓度的项目 一百万欧元的奖金 通过疾病宣教，在全球范围内预防一百万例房颤相关性卒中的发生 Jane Seymour

  21. 开展抗凝门诊 • CoaguChek XS康固全凝血检测仪 采用一滴毛细血管血 1分钟得到PT/INR结果 更快速、更简便、更优质

  22. 患者自我检测和管理模式

  23. 低抗凝强度治疗的证据 日本房颤卒中二级预防试验 INR 1.5-2.1 明确的抗凝效果 INR 2.2-3.5 严重出血（指颅内出血视网膜出血需要输血或住院的大出血）发生率在7%左右 Stroke 2000;31:817-21

  24. 低抗凝强度治疗的证据 • 对于中国非瓣膜性房颤患者，华发林抗凝治疗（INR 1.6～2.5）是安全，有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林。 • 低抗凝强度（INR在1.6～2.0）的华发林治疗与标准抗凝强度（INR在2.1～2.5）治疗无差别，中国人可能通过低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内，服药顺从性更好。 • 病例数有限，需要扩大样本量，开展进一步的临床试验以证实 。 中国人非瓣膜性房颤抗凝研究 阜外医院牵头、全国100多家医院参加

  25. 华法林高敏患者的识别 INR的升高速度与患者对华法林的敏感程度有密切的关系。华法林3 mg/d口服，服用3次后行INR监测，若INR ≥ 2，可以认为其为高敏患者，此时宜根据INR值减少华法林的用量，并应增加INR监测密度，防止出血事件的发生。

  26. 老年人的抗凝治疗 • 老年人群中房颤导致脑卒中的发生率为15%，80岁以上25% • Hylek等研究80岁以上应用华法林第1年严重出血率高达13.1% • 年龄每增加10岁，华法林的需要量减少14%。国内有学者提出对＞75岁的老年人华法林的初始剂量建议从2mg/d开始，需更加密切观察INR水平，可选用较低的目标，INR为2.0（范围1.6～2.5）

  27. 脑卒中后的抗凝治疗 • 出血性脑卒中是再发颅内出血的强烈危险因素，不建议此类患者长期抗凝治疗。应权衡获益和出血的风险做出合适的选择。 • 缺血性卒中后近期发生血栓栓塞事件的机率相对较高，若未合并出血，建议缺血性卒中后2周再开始抗凝治疗。过早进行抗凝治疗，出血转化的风险增加。

  28. 合并血小板减少抗凝治疗 • 血小板低于50×103/ul是华法林应用的绝对禁忌症。血小板≥80×103/ul的患者可考虑小心使用华法林，并密切观察INR水平，使INR维持在2.0左右。血小板在低于80×103/ul而大于50×103/ul的情况，应注意患者肝、肾疾病及脑血管、外周血管的情况 • 老年人最好不使用华法林，年轻人可谨慎试用

  29. 华法林的药物相互作用　 • 体内维生素K含量降低，本药作用增强 • 血小板抑制药可与本类药发生协同作用 • 增强抗凝作用的药物： • 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁（提高血浆浓度） 水杨酸类、胺碘酮、甲硝唑、西米替丁等（抑制肝药酶） • 氯喹诺酮类、头孢菌素类、强的松、维生素E（？） • 减弱抗凝作用的药物：苯妥英钠（诱导肝药酶）；制酸药（抑酸吸收）；维生素K、口服避孕药、雌激素（促进凝血因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成）

  30. 快速基因分型指导华法林治疗（一） • 一些对华法林不可预期的反应与病人肝脏细胞色素P4502C9(CYP2C9)酶和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因的变化有关 • VKORC1在其启动子区存在1639 G/A多态性，这个多态性位点与华法林应用剂量的个体差异有密切联系 • 多元线性回归模型显示CYP2C9,VKORC1的基因型，年龄和体重可以解析56%的华法林维持剂量的变异

  31. 快速基因分型指导华法林治疗（二） • INR控制在2.0～3.0时，中国人华法林平均维持剂量3.3 mg/d，白人所需剂量6.1 mg/d，可能和中国人VKORC1-1639以AA型占多数有关，GG型少见。 • VKORC1-1639 G→A变异使患者所需华法林用量显著减少，三种基因型校正的华法林剂量由高到低依次是GG型、AG型、AA型。 • 中国汉族人群GG型所需华法林平均用量为2.03 mg/INR，AA型为1.44 mg/INR。 • 如有遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果。 遗传因素是决定药物代谢和药物反应的重要因素，也是产生个体差异的原因之一。英国学者指出民族因素是影响华法林维持剂量的决定因素 美国FDA指南建议进行基因分型以指导华法林起始和维持治疗的最佳剂量 2007ACC年会上公布的研究采用了快速基因分型方法（同日，1小时出结果），满足了患者一次就诊即可获得基因分型结果，大大缩短了起始治疗即可找到最佳剂量的时间 但是目前指南还不推荐使用遗传药理学的方法确定华法林的初始剂量

  32. 房颤指南现状 • 2001年：ACC/AHA/ESC、中国 • 2006年：ACC/AHA/ESC、中国 • 最新：2010-8-29在ESC年会上，2010年ESC房颤指南发布，2010-12-20美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会（ACCF/AHA/HRS）在循环杂志上发表2011年美国房颤指南

  33. 卒中危险分层 S (2分) prior stroke and TIA 既往卒中/TIA C (1分) congestive heart failure 心衰 CHADS２ • CHARDS2评分 0分：ASA 81～325mg • CHARDS2评分 1分：ASA 81～325mg或华法林 • CHARDS2评分≥2分：华法林 D (1分) diabetes mellitus 糖尿病 H (1分) Hypertension 高血压 A (1分) age>75yrs 年龄大于75yrs 2006AHA指南

  34. CHADS2 计分的两面性 不抗凝---1年卒中率（％） 抗凝---1年大出血率（％） CHADS 2计分 Gage. JAMA 2001: 2864 Hylek. Circulation 2007:2689 Hylek等研究表明CHADS2积分既是缺血性卒中的危险因素，还是抗凝治疗大出血的危险因素

  35. 2010年《ESC心房颤动治疗指南》血栓风险评分更新-CHA2DS2VASC 血管疾病（既往MI、外周动脉疾病、 主动脉斑块）

  36. 2010年《ESC心房颤动治疗指南》抗凝治疗“新”策略2010年《ESC心房颤动治疗指南》抗凝治疗“新”策略 • 采用新评分标准致抗凝适应症扩大约50% • 采用CHADS2评分标准约60～70%AF患者需抗凝 • 采用CHA2DS2VASC评分标准约90～95%AF患者需抗凝 OAC: 口服抗凝药

  37. 抗凝治疗出血风险评估—HAS-BLED-2010年《ESC心房颤动治疗指南》抗凝治疗出血风险评估—HAS-BLED-2010年《ESC心房颤动治疗指南》 HAS-BLED评分≥3分时，则为出血高危组，对于这类患者，无论在使用维生素K拮抗剂或阿司匹林时，都需谨慎。

  38. 房颤患者出血风险评估 • H“高血压”被定义为收缩压>160 mm Hg。 • A“肾功能异常”被定义为存在长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L A“肝功能异常”被定义为慢性肝病（例如肝硬化）或显著肝紊乱的生化证据（例如胆红素高于正常上限的2倍，联合谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）。 • B“出血”指既往出血史和（或）出血易感性，例如出血体质、贫血 • L“INRs易变”指INRs不稳定/高或者达到治疗范围内的时间有限（例如<60%）。 • D药物/酒精应用指同时应用的药物，如抗血小板药物、非甾体类抗炎药物或酗酒等。

  39. 房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂

  40. 复合抗血小板药 复合抗血小板药物？ • ACTIVE-W试验 • 6706 例至少有一项卒中危险因素的房颤患者 • 阿司匹林＋氯吡格雷VS 华法林（INR2-3） • 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） • 双重抗血小板组：5.6%/年 • 华法林组： 3.9%/年 • 两组大出血发生率相同 • 平均随访1.28年，因有明确的证据显示，口服抗凝治疗较双重抗血小板治疗有优势，提前中止试验 在预防脑卒中高危的AF患者发生血管事件方面,口服抗凝药优于双重抗血小板治疗。 对于不适合或不愿意服用华法林的患者,ACTIVE-A 研究结果发现与单用阿司匹林相比双重抗血小板治疗可明显降低卒中风险,但大出血风险增加

  41. ACTIVE-A 研究对现有指南推荐的影响 • 低危（一级预防）：ASA • 高危（部分一级及二级预防人群） - OAC，INR 2-3 - 不建议ASA+氯吡格雷代替OAC（ACTIVE-W） - 不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA 美国2010房颤指南：对于不能口服OAC的患者，推荐单独使用ASA（Ⅰ级推荐，A级证据） 联合使用氯吡格雷和ASA所带来的出血风险与华法林相同，因此不推荐用于对华法林有出血禁忌症的患者（III级推荐，B级证据） 我们观点：对于华法林不依从的患者，在充分考虑栓塞风险（如：高CHADS2评分）基础上，在患者充分知情同意条件下，可考虑双抗代替ASA单用。但应注意尽量采取减少严重出血风险的措施（如：加用厄贝沙坦）保护胃粘膜药物等 不会改变

  42. 房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂

  43. 房颤脑卒中预防试验（SPAFⅢ）* P<0.001 *1044例非瓣膜性房颤 **指缺血性脑卒中和系统栓塞的发生率

  44. 抗血小板药物＋华法林预防房颤卒中 FFAACS试验（随机双盲安慰剂对照） • 入选：有卒中史、>65岁的房颤患者，n=157 • 法国49个医学中心 ，平均随访0.84年（提前结束） • 华法林（INR2.0～2.6）＋安慰剂 VS. 华法林＋ 阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率： 华法林＋阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 联合应用单一抗血小板药+抗 凝药增加出血并发症 华法林和阿司匹林合用

  45. 房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂

  46. 房颤患者卒中急性期抗凝 • IST对伴有房颤的卒中患者亚组分析进行了研究,虽然应用肝素者14天内复发缺血性和不知类型卒中的危险有下降趋势,但6个月时的预后没有显著差异,且14天内发生症状性颅内出血的危险显著高于未应用肝素组。 • TOAST研究的心源性卒中亚型:应用低分子量肝素类似物(ORG-10172)组和安慰剂组患者获得良好和非常好结局的比例没有显著差异。 • HAEST研究:对449例发病后2天内存在房颤的急性(≤30 h)缺血性卒中患者分别给予肝素和阿司匹林治疗,结果发现发病14天内缺血性卒中的复发危险在两组间无显著差异。 对房颤相关的缺血性脑卒中患者 在急性期应用抗凝治疗弊大于利

  47. 房颤患者卒中急性期抗凝 世界各国的指南均不推荐在缺血性卒中急性期使用抗凝药物 • 2008年欧洲卒中组织（ESO）的《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》指出，不建议急性缺血性卒中患者早期应用UFH、LMWH或类肝素。 • 2007年美国心脏协会/美国卒中学会成人缺血性卒中早期治疗指南指出：①不建议急性期应用抗凝药物来预防卒中早期复发或改善神经功能和预后；②考虑到严重的颅内出血并发症，中重度卒中患者不建议紧急抗凝治疗；③不建议静脉rtPA治疗24小时内开始抗凝治疗。 • 2008年美国胸科医师学会的缺血性卒中的抗栓及溶栓治疗指南指出，对于急性缺血性卒中患者，反对经静脉或皮下使用足量抗凝药或LMWH或类肝素。 • 中国缺血性卒中指南2010推荐意见:(1)对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗( Ⅰ级推荐，A级证据) (2)关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐，D级证据) (3)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(Ⅰ级推荐，B级证据)

  48. 房颤的抗栓药物治疗 VitK拮抗剂 复合抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂

  49. 非瓣膜性房颤 （至少一项卒中危险因素） R 达比加群酯：RE-LY 研究 勃林格殷格翰 达比加群 110 mg b.i.d. N=6000 达比加群 150 mg b.i.d. N=6000 华法林 (INR 2.0-3.0) N=6000 44个国家 951个中心 • 主要目标：不劣于华法林 • 平均随访2年（1-3年） • 主要终点：卒中+外周栓塞

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