1 / 89

Absorpcia

Základy FARMAKOKINETIKY. Absorpcia. Eliminácia. Koncentrácia. AUC. Čas (t). Farmakokinetika. Farmakodynamika. „ čo robí liek s organizmom “ m echanizmus účinku n a úrovni receptorov a subreceptorovej úrovni. „ čo robí organizmus s liekom “ ADME. Eliminácia. FARMAKOKINETIKA.

tlong
Download Presentation

Absorpcia

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Základy FARMAKOKINETIKY Absorpcia Eliminácia Koncentrácia AUC Čas (t)

  2. Farmakokinetika Farmakodynamika „čorobíliek s organizmom“ mechanizmus účinku na úrovni receptorov a subreceptorovej úrovni „čorobíorganizmus s liekom“ ADME

  3. Eliminácia

  4. FARMAKOKINETIKA • štúdium priebehu koncentrácie liečiva a jeho metabolitov v čase • vypracovanie vhodných matematických modelov pre interpretáciu týchto údajov • osud liečiva v organizme

  5. FARMAKOKINETIKA • prispieva k optimalizácii farmakoterapie: • vhodná dávka • vhodný dávkovací režim • vhodná lieková forma

  6. ADME • ABSORPCIA:prechod liečiva z miesta podania do krvného obehu • DISTRIBÚCIA:prechod liečiva z krvného obehu do rôznych orgánov a tkanív • METABOLIZMUS: do akej miery je liečivo chemicky modifikované v organizme • EXKRÉCIA:odstránenie liečiva a jeho metabolitov z organizmu

  7. Predpoklady pohybu liečiva v organizme • prechod cez biologické membrány • 1. absorpcia – krvný obeh (cirkulácia) • 2. distribúcia – cieľové tkanivá • 3. metabolizmus – najmä pečeň • exkrécia – najmä obličky

  8. prechod cez biologické membrány „iba voľná frakcia“ Fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly liečiva: - molekulová hmotnosť, - charakter - hydrofilita, lipofilita, - ionizovateľnosť - acidobázické vlastnosti prechod je tým ľahší a rýchlejší, čím je molekula menšia, elektricky neutrálnejšia a lipofilnejšia

  9. prechod cez biologické membrány • Pasívny transport– v smere gradientu (koncentračný/elektrický) • voľný prestup • prestup iónovými kanálmi • jednoduchá difúzia lipidovou membránou • prestup medzibunkovými pórmi • facilitovaná difúzia (s pomocou prenášača – carrier; bez spotreby energie) • Aktívny transport– proti smeru gradientu, je nutný prenášač a prívod energie • Endocytóza/pinocytóza – vykonáva vakuolárny aparát niektorých buniek (napr. enterocyty)

  10. prechod cez biologické membrány transportné mechanizmy Pasívne Aktívne (a) (c) (b)

  11. prechod cez biologické membrány (slabo zásaditých a kyslých látok) • Slabé kyseliny pri nízkom pH: bez náboja (neionizované; rozpustné v tukoch – prechod cez membrány) – COOH • Slabé kyseliny pri vysokom pH: s nábojom (ionizované; rozpustné vo vode) – COO- • Slabé zásady pri nízkom pH: s nábojom (ionizované; rozpustné vo vode) –NH3+ • Slabé zásady pri vysokom pH:bez náboja (neionizované; rozpustné v tukoch) –NH2

  12. prechod cez biologické membrán(slabo zásaditých a kyslých látok)

  13. Ionizácia liečiv a difúzia cez membrány • pH plazmy = 7.4 • pH obsahu žalúdka = 1-2 • pH vlúmene of duodena = okolo 8 • pH moču = 5-7 • liečivá, ktoré sú ionizované pri všetkých hodnotách pH (napr. kvartérne amíny, nepodávajú sa p.o.)

  14. Žalúdok: pH = 1 – 2 vs. plazma Kyslé liečivo je silno neionizované – umožňuje prechod do plazmy Zásadité liečivo silno ionizované – absorpcia je zanedbateľná

  15. ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti Kyselina acetylsalicylová : pKa = 3,4 Membrána Žalúdok; pH 1,4 AH (1) A- + H+ (0,001) Krv; pH 7,4 AH (1) A- + H+ (1000)

  16. Duodénum: pH = okolo 8 vs. plazma Slabé zásady – absorpcia Slabé kyseliny – absorpcia; absorpcia v žalúdku je obmedzená relatívne malým povrchom v porovnaní s tenkým črevom

  17. Moč: pH = 5 – 7 vs. plazma Kyslé liečivo viac neionizované – umožňuje reabsorpciudo plazmy Zásadité liečivo viac ionizované – neumožňuje reabsorpciu do plazmy Predávkovanie liečiv: S kyslími liečivami – alkalizácia moču So zásaditými liečivami – acidifikácia moču (nevyužíva sa)

  18. 1. ABSORPCIA

  19. 1. ABSORPCIA • prechod liečiva z miesta podania do krvného obehu • rozhoduje prívodná cesta • najbežnejšie je perorálne podanie • pri i.v. aplikácii absorpcia prakticky odpadá, liečivo sa hneď distribuuje v systémovej cirkulácii → najrýchlejší možný účinok

  20. 1. ABSORPCIA Faktory ovplyvňujúce absorpciu z GIT: • pH (v žalúdku lepšia absorpcia kyselín, v tenkom čreve slabých zásad) • perfúzia • motilita čreva • patologické zmeny sliznice (malabsorpcia) • prítomnosť enzýmov, iných látok a liekov

  21. 1. ABSORPCIA Biologická dostupnosť (BD, bioavailability) • primárny farmakokinetický parameter • podiel látky, ktorý sa dostane do systémovej cirkulácie (i.v. podanie → BD=1 (100 %))

  22. 2. DISTRIBÚCIA • do rôznych oddielov (kompartmentov, poolov) • väzba na plazmatické bielkoviny → viazaná/voľná frakcia liečiva, ÚČINNÁ MÔŽE BYŤ IBA VOĽNÁ FRAKCIA! Plazma (55%) Le, TC (<1%) ER (44%)

  23. 2. DISTRIBÚCIA • Väčšina kyslých liečiv (pri pH plazmy vo forme aniónov) sa viaže na frakciu albumínov: • salicyláty, sulfónamidy, penicilíny; z endogénnych látok bilirubíny, žlčové a mastné kyseliny • Väčšina zásaditých liečiv (forma katiónov) a neutrálnych molekúl sa okrem albumínu významne viaže na frakciu glykoproteínov a lipoproteínov: • propranolol, lidokaín, chinidín, tricyklickéantidepresíva, ciklosporín A, steroidy, vitamíny

  24. 2. DISTRIBÚCIA liečivoviazanáfrakcia v % kofeín 10 digoxín 23 gentamicín 50 teofylín 15 fenytoín 87 diazepam 96 warfarín>99 Klinický význam má len veľmi vysoká väzbovosť na plazmatické bielkoviny

  25. 2. DISTRIBÚCIA Faktory ovplyvňujúce distribúciu: • väzba na plazmatické bielkoviny • prívodná cesta • hydrofília/lipofília prostredia • prvý prechod pečeňou (firstpass) • bariéry (hematoencefalická bariéra, placenta) • špeciálne transportné mechanizmy (transferín)

  26. 2. DISTRIBÚCIA Distribučný objem, Vd • primárny farmakokinetický parameter • počíta sa z koncentrácie látky v krvi (odobratej vzorke) a udáva, aký objem by zaberali častice celej podanej dávky látky, ak by boli „nahustené“ alebo „zriedené“ rovnako ako v skúmanej vzorke • celková tekutina v tele 60 % (42 l) • intracelulárna tekutina 40 % (28 l) • extracelulárna tekutina 20 % (14 l) • intersticiálna tekutina 14 % (10 l) • plazma 6 % (4 l)

  27. 3. METABOLIZMUS ParacetamolB. Brodie Biotransformácia= fylogeneticky staré enzýmové systémy Miesto: hlavne PEČEŇ, aj koža, obličky, GIT, pľúca, ...

  28. 3. METABOLIZMUS Možné scenáre: aktívne liečivo  neaktívny metabolit aktívne liečivo  aktívny metabolit neaktívne liečivo = „prodrug“  aktívny metabolit aktívne liečivo  toxický metabolit

  29. 3. METABOLIZMUS • Reakcie Fázy I. – mikrozómy (hladké ER) • Reakcie Fázy II. – hlavne cytosol • ______________________________ • Fáza I.: monooxygenázový systém zastúpený hlavne cytochrómom P450 • CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, ...

  30. 3. METABOLIZMUS • cieľ: väčšinou taká premena aplikovanej látky, aby bola čo najrýchlejšie neaktívna a vylúčená z organizmu V zásade 2 fázy premien – zúčastňuje sa množstvo enzýmov: I. FÁZA – oxidácie a redukcie, hydroxylácie, O- a N-dealkylácie, deaminácie(CYP450 dependentné a non-dependentné) - systém zmiešaných oxidáz, mikrozomálne enzýmy systému cytochrómu CYP450 – mnoho nešpecifických izoenzýmov - hydrolýzy → ↑ rozpustnosť vo vode; nešpecifické esterázy - veľký dosah má indukcia/inhibícia enzýmov systému CYP 450

  31. 3. METABOLIZMUS CYP450 – interakcie substrát:liek je metabolizovaný určitým pečeňovým izoenzýmom inhibítor:inhibuje určitý pečeňový izoenzým (spomalenie eliminácie) induktor:zvyšuje aktivitu určitého pečeňového izoenzýmu (zrýchlenie eliminácie iného lieku, tolerancia, vyšší výskyt nežiaducich účinkov)

  32. 3. METABOLIZMUS • Inhibítory CYP450: • niektoré makrolidy, chinolóny, sulfonamidy, isoniazid, metronidazol, chloramfenikol, • niekt. antimykotiká (napr. ketokonazol, flukonazol) • amiodaron, chinidín, verapamil, diltiazem • SSRI • inhibítory protónovej pumpy • cimetidín • cesnak, ginko, grepová šťava

  33. 3. METABOLIZMUS • Induktory CYP450: • barbituráty, benzodiazepíny • hydantoínovéantiepileptiká • glukokortikoidy • rifampicín • griseofulvín • ľubovník bodkovaný • fajčenie, grilované mäso, chronický príjem alkoholu

  34. 3. METABOLIZMUS II. FÁZA – konjugačné reakcie vzniká konjugát, ktorý je spravidla veľmi polárny, disociovaný pri pH prostredia a nie je schopný sa reabsorbovať Medzi konjugačné činidlá patria predovšetkým nasledujúce endogénne látky: glycín, glutamín, glutatión, kyselina glukurónová, kyselina octová, kyselina sírová • glukuronidácia(substrát: morfín) • acetylácia(substrát: sulfónamidy, izoniazid) • konjugácia s glutatiónom(substrát: paracetamol) • konjugácia s glycínom(substrát: kyselina salicylová) • konjugácia s kyselinou sírovou (substrát: steroidy) • metylácia(substrát: epinefrín, norepinefrín)

  35. Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu: genetický polymorfizmus: izoniazid, acetylácia, CYP2D

  36. 4. EXKRÉCIA mnoho ciest, hlavný orgán sú obličky • najdôležitejšie procesy ovplyvňujúce renálnu exkréciu: • glomerulárna filtrácia • reabsorpcia(aktívna, pasívna) • tubulárna sekrécia • vplyv pH moču (kyslejším močom sa rýchlejšie vylučujú zásadité molekuly, zásaditejším kyslé)

  37. 4. EXKRÉCIA • Clearance, klírens • primárny farmakokinetický parameter • objem krvi zbavený liečiva za jednotku času • plazmatický klírens(obličkový + pečeňový + pľúcny + ...) • posúdenie môže byť užitočné pri ochoreniach obličiek alebo pečene

  38. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE • PRIMÁRNE: • biologická dostupnosť • distribučný objem • klírens • rýchlostná konštanta absorpcie (ka) a • eliminácie (ke)

  39. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE

  40. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE • Biologická dostupnosť F • frakcia dávky absorbovaná do systémovej cirkulácie • Biologická ekvivalencia • generické prípravky sú ekvivalenty originálnych prípravkov • za ekvivalentné sa považujú liečivá, ktoré majú porovnateľné základné farmakokinetické parametre

  41. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE Biologická dostupnosť, F Fenomén prvého prechodu pečeňou „Biologicky dostupná frakcia“ liečiva „Absorbovaná frakcia“ liečiva

  42. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE • Distribučný objem Vd • objem tekutiny, v ktorom by sa muselo rozpustiť liečivo, aby dosiahlo rovnakú koncentráciu ako v plazme • nepredstavuje reálny objem

  43. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE Distribučný objem,Vd Dávka D = 300 mg Koncentrácia C = 10 µg/ml Distribučný objem Vd = 30 l ... úmernosť medzi podanou dávkou a koncentráciou 300 mg

  44. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE ZDANLIVÝ distribučný objem Vd (l; 70 kg) Warfarin 9 Gentamicin 17 Phenytoin 44 Diazepam 77 Digoxin 490 Amitriptyline 990 poukazuje na distribúciu liečiva v organizme a či liečivo preniká do tkanív

More Related