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第十五章

药物化学. 第十五章. 激素类药 物. 第一节 甾 体 激素 一、概 述. 甾体激素. 肾上腺皮质激素. 性激素. 雌激素. 雄激素. 孕激素. 盐皮质激素. 糖皮质激素. 甾 类 药 物 概 况. 甾体激素是一类重要的内分泌激素，在机体 发育、生殖、体内平衡等方面有着广泛作用 。它们是在中枢神经系统调控下，由内分泌 腺分泌的对 特定 的靶组织或靶细胞发挥重要 生理作用的 微量 的 活性 化合物。此外，甾类 激素在机体适应内外环境变化及调节机体正 常活动上，即相互协调又相互制约，保持着 质 和 量 的平衡，当某一激素分泌过多或过少

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  1. 药物化学 第十五章 激素类药 物

  2. 第一节甾 体 激素 一、概 述 甾体激素 肾上腺皮质激素 性激素 雌激素 雄激素 孕激素 盐皮质激素 糖皮质激素

  3. 甾 类 药 物 概 况 • 甾体激素是一类重要的内分泌激素，在机体 • 发育、生殖、体内平衡等方面有着广泛作用 • 。它们是在中枢神经系统调控下，由内分泌 • 腺分泌的对特定的靶组织或靶细胞发挥重要 • 生理作用的微量的活性化合物。此外，甾类 • 激素在机体适应内外环境变化及调节机体正 • 常活动上，即相互协调又相互制约，保持着 • 质和量的平衡，当某一激素分泌过多或过少 • ，失去平衡时，则将引起病变。

  4. 22 21 20 12 18 11 17 13 16 D 1 C 19 14 9 15 2 10 8 A B 7 3 5 6 4 CH CH 13 3 3 10 C D A B 一、结构 A 角甲基 环戊烷并多氢菲

  5. OH 17 13 H 10 HO 特点：无C 甲基 19 H 二、命名1、基本母核 • 根据甾核上10、13、17位取代情况不同，甾类药物的基本母核主要有： 雌二醇 （1）雌甾烷

  6. （2）雄甾烷 睾丸素 17 13 10 特点：有C 甲基 和C 甲基 18 19 OH O H

  7. （3）孕甾烷 17 13 10 特点： 1、有C 甲基和C 甲基 2、C 有两个碳原子侧链 18 19 17 可的松 H CH OH C=O 2 OH O O

  8. OH HO 雌二醇 雌甾-1、3、5⑽-三烯-3、 17β-二醇

  9. 系统命名时，不管药物具有何种活性，将所有药物按母体的化学结构分成三大类，即孕甾烷，雄甾烷和雌甾烷。它们的5位氢都是α构型，均属5- α系。特别要注意母体名称与化合物活性无必然联系。如具孕甾母核的化合物可以是孕激素，也可以是皮质激素，具雄甾和雌甾母核的化合物也可以是孕激素。

  10. 2、命名原则 • ⑴根据药物结构选择好一个适当的母核名称。 • ⑵在母核名称的前后分别加上取代基的名称、位置及构型。 • ⑶处于甾环平面上方的原子或基团为β构型，用实线表示；处于甾环平面下方的原子或基团为α构型，用虚线表示。 • ⑷母核中有双键时，则用“烯”或“二烯”表示，亦可用“△”表示；有酮基时，则用“酮”或“二酮”表示；并用位次编号表示位置。 • ⑸用去甲基或“降”（nor）表示与母体相比较失去一个甲基或环缩小时减少一个碳原子。用“高”（homo）表示环扩大一个碳原子。

  11. 睾丸素 OH O 4 Δ-3-酮-17β-羟基-雄甾 17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

  12. CH OH C=O 2 O OH O 可的松 17α-21-二羟基-孕甾-4-烯-3、11、20-三酮

  13. 黄体酮 CH C=O 3 O （ 孕甾-4-烯-3、20-二酮 ）

  14. OH CH 3 O 甲基睾丸素 17α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮

  15. 三、甾类药物的一般性质 甾类药物一般为白色结晶性粉末，难溶于水和石油醚，可溶于乙醚、丙酮等极性有机溶剂。有些甾类药物存在多晶型，如黄体酮。比旋度测定常作为甾类药物鉴定依据之一。化学性质与其官能团的性质及其所处位置有着密切关系。 (一）与强酸（或强酸加溶剂）的显色反应

  16. 2、4-二硝基苯肼 硫酸苯肼 异烟肼 { 腙类衍生物 O CONHNH 17 2 13 RT 10 + N N CH OH C=O CH OH C=O 2 2 OH OH O O （二）羰基反应 21 20 CONHN

  17. { 甲基炔诺酮 甲基炔诺酮肟 C CH OH CH CH C CH OH 3 2 CH CH 3 2 H NOH·HCl 2 O HON mp 195℃ 羟 胺 肟 氨基脲 缩氨脲

  18. OCOCH CH 2 2 + mp182℃（分解） O NH CONHNH ·HAC H O HAC + + 2 2 2 OCOCH CH 2 2 NH CONHN 2

  19. N-N-R’ 17 13 R + C + N=N-R” COOH H N-N-R’ C O 17 13 R C + N=N-R” 16 14 深红色 15 CH OH C=O 2 Cl OH （三）皮质激素17位α-醇酮基的还原性 • 1.四氮唑盐反应

  20. H PO 、12MnO 3 3 4 O OCHCOOK 2Cu OCHCOONa 17 17 13 Cu O + + D D 2 橙红色 CH OH C=O CH OH C=O 2 2 2、磷钼酸反应 COOH 17 17 13 13 D + HCOOH 16 14 15

  21. CH C=O 3 2- [Fe(CN) NO] + 5 17 CH=NO(CN) Fe C=O 5 4- [ ] H O + 2 蓝 色 OH （四）甲基酮反应 碱性硝普钠反应 该反应为黄体酮的灵敏，专属而简便的鉴别反应。

  22. COCl OH C CH KOH + + HO OH C CH O C H2O KCl + + O mp 201℃ （五）羟基反应 1、成酯反应

  23. O = RCOOR’ R-C-NHOH R’OH + + H NOH - OH 2 O R-C-NH = = - R-C-NHOH + + O O 3+ Fe Fe + + H H 3 紫红色 2、异羟肟酸铁反应

  24. OCOCH 3 CH COOC H 2 3 5 1. C H OH-KOH 2. H SO Δ 2 5 17 2 4 OH + 特殊香味 CH C=O CH C=O 3 3 3、酯交换反应

  25. OH C CH AgNO OH 3 C CAg HO HO 白色 （六）炔基的反应

  26. CH OCOCH 21 2 3 20 17 13 10 C=O HO OH CH 3 F O 醋酸地塞米松 化学名称： 16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-21醋酸酯

  27. [理化性质] 1、白色结晶粉末难溶于水 2、酯交换反应 3、异羟肟酸铁反应 4、斐林试剂反应 5、磷钼酸反应 6、四氮唑盐反应 7、羰基反应 8、氟化物专属性反应

  28. 二、 雌激素及抗雌激素 一、概况 二、结构特点 1、A环芳构化和19去甲基。 2、3位有酚-OH或羟基与酸形成的酯。 3、 17位有羟基或酮基或羟基与酸形成的酯。

  29. OH HO 雌二醇 雌甾-1、3、5⑽-三烯-3、 17β-二醇

  30. 【性质】 1.为白色结晶性粉末，不溶于水。 2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。 3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。 【用途】 治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。

  31. C2H5 HO OH C C C2H5 已烯雌酚 （E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚

  32. 性质 • 1.溶于乙醇、几乎不溶水，在稀氢氧化钠溶液中溶解。 • 2.本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物后缓缓变成黄色。 • 3.吡啶和醋酐一起加热反应，生成二乙酰已烯雌酚。 [用途]为人工合成雌激素代用品。

  33. (CH3)2N CH2CH2 O C C C2H5 P205 • 他莫昔芬

  34. OH O 三、雄激素和蛋白同化激素 一、概况 二、结构特征 1、雄甾骨架 2、△4-3-酮结构 3、17β位有羟基或羟基与羧酸形成的酯 4、3-和17-含氧基团能增强雄激素活性

  35. 三、结构改造（P205-206） 1.将睾酮17位β羟基酯化,作用时间延长。如丙酸睾酮

  36. OH CH 3 O 2.17α位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可以口服，如甲睾酮 甲基睾丸素

  37. 雄激素的雄性活性和同化激素活性可以经结构改造分开，在雄甾烷4位引入卤素或除去19-甲基，或是将A环进行结构改造，均会增加蛋白同化作用，得到了一类较好的同化激素，如19-去甲基得苯丙酸诺龙为同化激素。雄激素的雄性活性和同化激素活性可以经结构改造分开，在雄甾烷4位引入卤素或除去19-甲基，或是将A环进行结构改造，均会增加蛋白同化作用，得到了一类较好的同化激素，如19-去甲基得苯丙酸诺龙为同化激素。

  38. OCOCH2CH2 O • 苯丙酸诺龙（多乐宝林） NandrolonePhenylpropionate 17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯

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