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Faculté de Médecine Paris Diderot Master 1 Médical – UE8 16 octobre 2007

Faculté de Médecine Paris Diderot Master 1 Médical – UE8 16 octobre 2007. Couplage Excitation – Contraction - du myocyte cardiaque Pr Jean-Jacques Mercadier Départements de Physiologie et de Cardiologie et Inserm U698 Groupe Hospitalier Bichat – C. Bernard, Paris, France.

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Faculté de Médecine Paris Diderot Master 1 Médical – UE8 16 octobre 2007

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  1. Faculté de Médecine Paris Diderot Master 1 Médical – UE8 16 octobre 2007 Couplage Excitation – Contraction - du myocyte cardiaque Pr Jean-Jacques Mercadier Départements de Physiologie et de Cardiologie et Inserm U698 Groupe Hospitalier Bichat – C. Bernard, Paris, France

  2. [Ca2+]SR=10-3M [Ca2+]i=10-7M (dia.) [Ca2+]i=10-5M (sys.) Role of Ca2+ cycling in excitation-contraction coupling and relaxation of cardiac myocytes Relaxation Contraction  Bers 2002, Nature

  3. Myocarde

  4. Appareil contractile d’une cellule musculaire Système longitudinal Réticulum sarcoplasmique Diades\Triades Myofibrilles Cytosol Membrane Plasmique (sarcolèmme) Tubules transverse Sacs latéraux Mitochondrie Attention:Triades: plutôt dans les cellules musculaires squelettique Diades: plutôt dans les cellules musculaires cardiaques

  5. Le système tubulaire Transverse Ouverture du tubule transverse à l’espace extra-cellulaire Sarcolèmme Segments du réticulum sarcoplasmique Tubules transverse Myofibrilles

  6. Le réticulum Sarcoplasmique Longitudinal Ca2+ Sarcomère Z Sarcomère Membrane cellulaire du myocyte=Sarcolemme Ca2+-ATPase du sarcolemme = PMCA Cytosol « Calcium leak » Calséquestrine Ca2+-ATPase du RS (SERCA) + Phospholamban (PL) Tubule T RS Longitudinal RS Corbulaire « Synapse » calcique RS Jonctionnel Canal calcique de type L Échangeur Na-Ca = NCX Canal calcique du RS Récepteur à la Ryanodine

  7. Rapport Na+ 140 5 à 15 Na+ Rapport K+ Cations 140 3à5 K+ Signal calcique Rapport 1 μM Ca2+ 100 nM 1 à 2 Ca2+ Cl- 140 Cl- Anions A- A- 0.0001 à 0.001 A- A- 1000 à 10000 35 10 Répartition ionique intra et extra cellulaire

  8. Les différents courants constitutifs du PA du myocyte cardiaque Kv = courants potassiques dépendants du potentiel 1 Phases 1 et 3 : Courants Kv 2 Phases 3 et 4 : 0 mV Ito (Kv4.3) Courants K+ à rectification entrante 0 IKur (Kv1.5) IKATP (Kir6.2/SUR2) IK1(Kir2.1, 2, 3) IAch (Kir3.1/Kir3.4) IKr (Herg) 25 mV 100 ms IKs (KvLQT1/IsK) 3 4 4 I temps V Phases 0 et 2 : Courants Na+ et Ca2+ entrants INa+ (SCN5A) ICa2+L (CACNA1C/CACNA2/CANB1) INa-Ca (NCX1) = courant d’échange Na-Ca

  9. [Ca2+]SR=10-3M [Ca2+]i=10-7M (dia.) [Ca2+]i=10-5M (sys.) Role of Ca2+ cycling in excitation-contraction coupling and relaxation of cardiac myocytes Relaxation Contraction  Bers 2002, Nature

  10. Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Canaux Calciques de type L Ca2+ Relargage de Ca2+ Entrée de Ca2+ Le Pied du récepteur à la ryanodine Relargage de Ca2+ Induit par le changement de conformation Ca2+ Relargage de Ca2+ Par le canal du récepteur à la Ryanodine Le récepteur à la Ryanodine Dépolarisation + + + + Tubule T RyR COOH M1 M2 M3 M4 Réticulum Sarcoplasmique Lumière

  11. La stimulation b-adrénergique Xiao et al. Circulation Research 1999;85:1092

  12. Cardiac intracellular calcium release channels Marks AR, Circ Res 2000;87:8-11

  13. 15nm System of Ca2+ extrusion from the SR and coupled gating of ryanodine receptors (RyRs) L-type Ca2+ channels SR membrane 10-25 L-CaCh:100 RyR sarcolemma CSQ junction Free Ca2+ Ca2+ CSQ Bound Ca2+ CSQ (Calsequestrin)  Bers 2004, JMCC RS TT cytosol Coupled gating of RyRs: synchronous opening and closure of all RyRs located in a couplon: major role of FKBP12.6 (Calstabin 2) FKBP12.6 RyR2 « CICR »

  14. CSQ • Ca2+ • Ca2+ • Ca2+ • Ca2+ Excitation – contraction – relaxation of cardiac myocytes sarcolemma SR • Calreticulin • Histidine-rich Ca2+ BP FKBP12.6 • RyR2 • L-type Ca2+ • channel • Ca2+ • SERCA2a 1 • Ca2+ PL • P Troponin C • Ca2+ 4 Mitochondria 3 2 • PMCA • Na+ • NCX

  15. La contraction : le Sarcomère

  16. Sarcomère sectionné Filaments De myosine Filaments d’actine et de myosine Filaments d’actine Coupe transversale du Sarcomère Fibrille z Sarcomère z m Zone h Bande A = 15 microns z z Bande I

  17. LC1 P LC2* Light chains LC2* LC1 La Molécule de Myosine Tête Queue 900 Å 200 Å 400 Å LMM HMM

  18. Tête de myosine Le Filament Fin Complexe des Troponines Actine Tropomyosine 365Å Organisation de la myosine Organisation antiparallèle des molécules de myosine dans le filament épais.

  19. Protéine C liant la myosine = Myosin Binding Protein C Filament Fin Filament épais Relation Filament fin et le Filament épais

  20. Le Calcium dans l’initiation d’interaction de la myosine et de l’actine 1 : en absence de Ca2+ (Ca2+ <100 nM) Ca2+ Actine TM TnT TnI TnC Actine Tête de Myosine Tête de Myosine TnC TnI TM TnT Ca2+ TM: Tropomyosine TnT: Troponine T, lie les troponines à la TM et à l’actine TnI: Troponine I empêche l’interaction actine-myosine en absence de Ca2+ TnC: Troponine C fixe les ions Ca 2+

  21. TnI TnT TnC TM Ca2+ TnC TnI TM TnT Le Calcium dans l’initiation d’interaction de la myosine et de l’actine 1 : en présence de Ca2+ (Ca2+ 1 mM) Ca2+ Ca2+ Actine Tête de Myosine Actine Tête de Myosine Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ En présence de Ca2+ sur la TnC, la Tropomyosine et les troponines basculent et libèrent l’espace nécessaire à l’interaction actine-myosine.

  22. Cycle ATPasique de la Myosine R N K1 K5 K7 K9 K11 Sans Actine M M*-T M**-D-Pi M+-D-Pi M*-D M K13 K14 K15 K2 K2 K3 Actine AM AM ( AM**-D-Pi ) AM*-T AM+-D-Pi AM*-D { K12 K4 K10 K6 K8 ( 90° ) ( 45° ) L’arrivée de l’ATP détache la Tête de Myosine du filament d’actine Etape du développement de la force par le pont Actine-Myosine Série de réactions prépondérantes ATP ADP + Pi M = Myosine R La Myosine est Réfractaire à la liaison à l’actine A = Actine T = ATP N Non-Réfractaire D = ADP

  23. Le Ca2+ qui active la Calmoduline provient du réticulum sarcoplasmique 1 Calmoduline La MLCK est activée par la calmoduline quand celle-ci à fixé le Ca2+ Ca2+ du RS/RE 2 [Ca2+]i + CaM 4 Ca2+ --CaM 5 Contraction Signalisation de la contraction des cellules musculaires lisses Relaxation : Exemple de stimulation du Récepteur β2-adrénergique Contraction MLCK--P βAR AMPc PKA MLCK 3 4 Relaxation Myosine LC2-Pactine Myosine LC2 MLCP RhoK GDP GTP α1 RhoA AII ET

  24. Régulation de la contraction des cellules musculaires lisses AII α1 ET Autres Récepteur G PLC P P DAG P IP3 Phosphatidyl Inositol SR Actine Myosine Origine du Calcium venant activer la MLCK ANP BNP Ca2+ Ca2+ NO ROC VOC Vasoconstricteurs Guanylate cyclase particulaire GTP Guanylate cyclase soluble + SERCA IP3-R GMPc Ca2+-CaM Contraction vasculaire Kinase de la chaîne légère de la myosine RhoA Ca2+ Pi P RhoAKinase Récepteurs à 7 domaines transmembranaires Phosphatase

  25. Le réticulum Sarcoplasmique Longitudinal Ca2+ Sarcomère Z Sarcomère Membrane cellulaire du myocyte=Sarcolemme Ca2+-ATPase du sarcolemme = PMCA Cytosol « Calcium leak » Calséquestrine Ca2+-ATPase du RS (SERCA) + Phospholamban (PL) Tubule T RS Longitudinal RS Corbulaire « Synapse » calcique RS Jonctionnel Canal calcique de type L Échangeur Na-Ca = NCX Canal calcique du RS Récepteur de la Ryanodine

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