Pietro Caironi, M.D., Gianni Tognoni, M.D., Serge Masson, Ph.D. et al

1. Reposição de Albumina em pacientes com sepse grave ou choque séptico Albumin Replacement in Patients with Severe Sepsis or Septic ShockReposição de Albumina em pacientes com sepse grave ou choque séptico“ALBIOS” Pietro Caironi, M.D., Gianni Tognoni, M.D., Serge Masson, Ph.D. et al for the ALBIOS Study Investigators* The New England Journal o f Medicine This article was published on March 18, 2014, at NEJM.org. Artigo Apresentado na UTI Pediátrica do HRAS/HMIB, pelo Dr. Joaquim Bezerra (R3) sob Coordenação do Dr. Alexandre serafim www.paulomargotto.com.br Brasília, 9 de abril de 2014

2. ARTIGO INTEGRAL; CONSULTE AQUI E AGORA! • AlbuminReplacement in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock. • Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, Fanizza C, Caspani L, Faenza S, Grasselli G, Iapichino G, Antonelli M, Parrini V, Fiore G, Latini R, Gattinoni L; the ALBIOS Study Investigators. • N Engl J Med. 2014 Mar 18. [Epub ahead of print] • PMID: •  24635772 •  [PubMed - as supplied by publisher]  • Free Article

3. Introdução • Durante décadas a albumina humana tem sido administrada a pacientes para melhorar a pressão oncótica e o volume intravascular. • Em 1998 , no entanto, um relatório da Cochrane de revisores do grupo da Albumina indicou que a administração de albumina pode ser potencialmente prejudicial em pacientes criticamente doentes, em comparação com o administração de soluções cristalóides. Subsequentes metanálises mostraram achados contraditórios.

4. Introdução • Para esclarecer esta questão, um grande estudo duplo- cego, randomizado (estudo Saline em comparação ao estudo Avaliação da Albumina [ SAFE] ) foi realizado , no qual solução de albumina a 4% foi comparada com solução salina normal para a reposição de líquidos em paciente em estado crítico, com resultados que indicaram que a administração de albumina era segura . • Uma análise de um subgrupo pré-definido mostrou que os pacientes com sepse grave recebendo albumina estavam em um menor, embora não significativamente menor, risco de morte do que aqueles que receberam soro fisiológico. • Além disso, um estudo posterior apontou um benefício potencial de manter a taxa de albumina sérica a um nível de mais de 30 gramas por litro em pacientes criticamente doentes.

5. Introdução • Há uma justificativa convincente para as potenciais vantagens de administração de albumina durante sepse grave. • A albumina é a principal proteína responsável para manter a pressão coloidosmótica no plasma; ela atua como um carreador para vários compostos endógenos e exógenos, com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, e como um eliminador de oxigênio reativo e espécies de nitrogênio e funciona como uma molécula base para o equilíbrio ácido-base. • Nós, portanto, conduzimos um ensaio controlado, randomizado para investigar os efeitos da administração de albumina e cristalóides, em comparação com o uso apenas de cristalóides, tendo como alvo um nível de albumina sérica de 30 g por litro ou mais em uma população de pacientes com sepsegrave.

6. Métodos- desenho do estudo • Conduzimos o estudo Albumin Italian Outcome Sepsis (ALBIOS) –iniciado pelo investigador, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado - em 100 unidades de terapia intensiva (UTI) na Itália. • Os membros do Comitê de direção desenvolveram o estudo, foram responsáveis ​​pela sua execução e pela análise dos dados, tomaram a decisão de enviar o manuscrito para publicação, e assumiram responsabilidade pela fidelidade do estudo para o protocolo.

7. Métodos- desenho do estudo • O estudo foi financiado pela Agência de Medicamentos Italiana, que não teve nenhum papel na condução do estudo, a albumina usada era a fornecida pelo hospital participante, houve uso de consentimento informado. • A randomização foi feita centralmente, por computador. A randomização foi estratificada de acordo com a UTI participante e o intervalo entre o momento em que o paciente preencheu os critérios clínicos para sepse grave e fez a randomização. • A condução do estudo foi supervisionada pelo conselho de monitoramento de dados e segurança, que realizou uma análise após a inscrição de 700 pacientes .

8. Métodos- Pacientes • Pacientes de 18 anos de idade ou mais velhos, que preencheram os critérios clínicos para sepse grave nas primeiras 24 horas, a qualquer momento durante a sua permanência na UTI, foram incluídos no estudo após serem selecionados para critérios de elegibilidade. Os detalhes dos critérios de inclusão e exclusão são fornecidos no Apêndice Suplementar *

9. Métodos -Tratamentos do estudo • Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber albumina 20% e solução cristalóide (grupo albumina) ou solução cristalóide apenas (grupo cristalóide ) desde a randomização até o dia 28o dia ou até a alta/saída da UTI , o que ocorresse primeiro. Durante a fase inicial da reposição volêmica , os fluidos foram administrados em ambos os grupos de acordo com o alvo terapêutico. • Após a aleatorização, os pacientes no grupo de albumina receberam 300 ml de solução de albumina a 20 %. A partir do dia 1 até ao dia 28 ou até a saída da UTI (aquele que chegasse primeiro), albumina a 20% foi administrada numa base diária, para manter um nível sérico de albumina de 30 g por litro ou mais . Em ambos os grupos, os cristalóides foram administrados sempre que eram clinicamente indicados pelo médico assistente . A administração de colóides sintéticos não era permitida. Todos os outros tratamentos estavam na descrição do médico assistente.

10. Métodos - Resultados • O primeiro desfecho mensurado foi morte por qualquer causa em 28 dias após a randomização. O segundo principal resultado mensurado foi morte até 90 dias após a randomização. Desfechos secundários adicionais foram o número de pacientes com algum grau de disfunção orgânica e a intensidade da disfunção, do tempo de permanência na UTI e no hospital. • A gravidade da doença sistêmica foi avaliada com o uso da Escala Simplificada Acute Physiology , com escores variando de 0 a 163 e escores mais altos indicando doença mais grave.

11. Métodos - Resultados • Disfunção orgânica foi avaliada diariamente com o uso da pontuação da escala de Avaliação orgânica sequencial ( SOFA), que varia de 0 a 4 para cada um dos cinco componentes (respiratório, coagulação, fígado, cardiovascular e componentes renais), com escores mais altos indicando disfunção orgânica mais grave. • Novas falhas de órgãos foram definidos como uma mudança na pontuação do componente durante o estudo a partir de uma pontuação de linha de base de 0 , 1 ou 2 para uma pontuação de 3 ou 4. Resultados terciários, que foram avaliados em análises posteriores, incluiu o uso de terapia de substituição renal , incidência de lesão renal aguda, a duração do uso de ventilação mecânica e o tempo necessário para a suspensão da administração de vasopressores ou inotrópicos.

12. Métodos – análise estatística • Todas as análises foram realizadas com base na intenção de tratar o paciente. • Resultados binários foram comparados com o uso do teste do qui -quadrado, e os resultados contínuos com o uso do teste de soma Wilcoxon. • Comparações dos volumes de líquido e de dados fisiológicas ao longo do tempo foram realizados com a utilização de uma análise de variância de dois fatores para medidas repetidas. • Calculamos estimativas de sobrevivência de acordo com o método de Kaplan- Meier e as comparamos com um teste usando log. Foi realizada uma análise ajustada por meio de regressão de Poisson para resultados binários . • Em uma análise posthoc , o primeiro e o principal desfecho secundário foram avaliados em pacientes que tiveram choque séptico e aqueles que não tiveram choque séptico, no momento da inscrição. A heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os subgrupos foi avaliada com a utilização do teste de um risco relativo comum. Software SAS versão 9.2 ( SAS Institute ) , foi utilizado para todas as análises .

13. Resultados – estudo da população • De agosto de 2008 a fevereiro de 2012, um total de 1.818 pacientes com sepse grave foram através de randomização designados para receber albumina a 20% e solução de cristalóides (910 doentes) ou solução cristalóide apenas (908) para a reposição de fluidos . • Por protocolo, a inscrição do paciente foi estratificada de acordo com o intervalo entre o momento em que o paciente preencheu os critérios clínicos para sepse grave e a sua randomização: 6 horas ou menos (579 pacientes [ 31,8% ]) contra mais de 6 horas (1239 [ 68,2% ] ) . • Um total de oito doentes foram excluídos da análise (2 pacientes no grupo albumina devido a retirada do consentimento, e 5 no grupo albumina e 1 no grupo cristalóide devido a um erro de randomização) (Fig. S1 no Apêndice Suplementar) .

14. Resultados – estudo da população • Depois do seguimento, os dados sobre a morte em até 90 dias estavam disponíveis para 888 de 903 pacientes (98,3 %) no grupo da albumina e para 893 de 907 ( 98,5% ) no grupo do cristalóide. • As características basais foram semelhantes entre os dois grupos de estudo, com exceção de um ligeiro desequilíbrio no número de pacientes com disfunção de órgãos e nos valores de saturação de oxigênio venoso central. O principal local de infecção, o tipo de microorganismo identificado, e a proporção de pacientes que receberam antibióticos foram semelhantes nos dois grupos.

17. Resultados- Fluidoterapiae efeitos do tratamento • Durante os primeiros 7 dias, o grupo da albumina, quando comparado com o grupo do cristalóide, recebeu um volume significativamente maior de solução de albumina a 20% (P <0,001) e menos solução cristalóide (P <0,001). • No grupo de albumina, a administração da solução de albumina a 20% foi responsável ​​por uma média diária de 4,3% (intervalo interquartil, 2,9-5,8) do total de fluidos administrados. A quantidade diária total de fluidos administrados nos primeiros 7 dias não diferiram significativamente entre o grupo albumina e o grupo cristalóide (3.738 ml [intervalo interquartil, 3174-4437] e 3825 ml [intervalo interquartil, 3205-4533], respectivamente , P = 0,10).

18. Resultados- Fluidoterapia e efeitos do tratamento • O nível de albumina do soro era significativamente mais elevada no grupo de albumina do que no grupo de cristalóide do dia 1 ao dia 28 ( P < 0,001 ). • Durante os primeiros 7 dias , os pacientes do grupo da albumina tinham uma taxa significativamente menor de frequência cardíaca do que os do grupo de cristalóide (P = 0,002), bem como uma média significativamente maior de pressão arterial (P = 0,03) . • Os balanços hídricos diários foram mais baixos no grupo da albumina do que no grupo do cristalóide (P < 0,001). • A média dos balanços hídricos também foi significativamente menor no grupo albumina do que no grupo cristalóide (347 ml [ intervalo interquartil , -3.266-4.042 ] vs 1220 ml [ intervalo interquartil , -2.767-5.034 ] , P = 0,004).

21. Resultados • Aos 28 dias após a randomização, 285 de 895 pacientes (31,8%) no grupo da albumina e 288 de 900 ( 32,0% ) no grupo do cristalóide tinham morrido (risco relativo no grupo albumina , 1,00 , intervalo de confiança de 95% [IC ] , 0,87-1,14, P = 0,94). • Aos 90 dias de acompanhamento, 365 dos 888 pacientes (41,1%) no grupo albumina e 389 de 893 (43,6%) no grupo cristalóide tinham morrido ( risco relativo , 0,94 , 95% CI , 0,85-1,05 , P = 0,29). • Não foi observada diferença significativa na probabilidade de sobrevivência entre o grupo de albumina e o grupo cristalóide durante os 90 dias após a randomização (P = 0,39).

26. Resultados • Não foi observada diferença significativa entre os dois grupos de estudo no que diz respeito a falência de novos órgãos e a média do score SOFA. • A análise do escore SOFA para cada órgão ou sistema do corpo revelou que em comparação com o grupo cristalóide, o grupo da albumina teve uma pontuação cardiovascular menor (P = 0,03), uma maior pontuação de coagulação (P = 0,04) , e uma pontuação mais elevada no fígado (P = 0,02 ). • Nenhuma diferença significativa foi observada em outros desfechos secundários e terciários , com exceção do tempo de suspensão da administração de vasopressor ou inotrópicos, que foi menor no grupo da albumina do que no grupo do cristalóide (P = 0,007).

27. Resultados • Nas análises de subgrupos, nenhuma diferença significativa foi observada nos subgrupos pré-especificados que foram estratificados de acordo com o intervalo entre o tempo em que o paciente atingiu o critério clínico para sepse grave e a randomização. • Por outro lado, uma diferença significativa foi observada em uma análise de subgrupo post hoc, que incluiu 1.121 pacientes com choque séptico, em comparação com 660 que não estavam em choque, no momento da inscrição (risco relativo com choque séptico , 0,87 , 95 % CI , 0,77-0,99 ; risco relativo sem choque séptico , 1,13 , 95% CI , 0,92-1,39 , P = 0,03 para heterogeneidade ). Ajustes para covariáveis não modificaram significativamente estes resultados.

28. Discussão • Os principais resultados deste estudo em grande escala fornecem evidências tanto em relação a eficácia e a segurança do uso de albumina humana durante a sepsegrave - uma estratégia de intervenção que tem sido muito debatida. • A adição de albumina aos cristalóides durante a primeiros 28 dias de tratamento, para manter um nível sérico de albumina de 30 g por litro ou mais, é seguro, mas não fornece uma vantagem de sobrevivência sobre o uso apenas de cristalóides, ao longo de um período de seguimento de 90 dias. • Resultados semelhantes foram observados no subgrupo estratificado para o intervalo entre o momento em que o paciente preencheu os critérios clínicos para sepse grave e a aplicação dos tratamentos.

29. Discussão • Os resultados do nosso estudo podem aparecer para contradizer os da análise de subgrupo pré-definido a partir do estudo SAFE, o que sugere uma vantagem de sobrevivência com uma estratégia baseada em albumina durante a sepse grave. • A plausibilidade dessa hipótese foi suportada pelas vantagens hemodinâmicas significativas observadas e por outras investigações que mostraram que a correção da hipoalbuminemia reduziu a severidade da disfunção de órgãos, efeitos benéficos semelhantes também foram sugeridos por uma grande meta- análise , que concluiu que o uso de soluções contendo albumina pode ser associado a uma menor taxa de mortalidade do que a observada com outros tratamentos.

30. Discussão • Nossos resultados confirmam que a administração de albumina produz vantagens pequenas, mas significativas da parte hemodinâmica. • Uma proporção significativamente maior de doentes no grupo da albumina do que no grupo do cristalóide atingiu a pressão arterial média alvo dentro de 6 horas após a randomização. • Durante os primeiros 7 dias, a média da pressão arterial foi maior, enquanto que a frequência cardíaca e o balanço hídrico foram menores no grupo da albumina do que no grupo do cristalóide .

31. Discussão • Além disso , o subescore cardiovascular médio SOFA, ao longo do período de estudo, foi menor no grupo albumina, e o tempo para a suspensão de agentes inotrópicos ou vasopressores, foi mais curto , resultando em uma diminuição do uso de vasoconstritores. Estes efeitos foram obtidos com quantidades semelhantes de fluidos administrados em dois grupos de estudo. • Estes resultados confirmam uma vantagem fisiológica de administração de albumina durante a sepsegrave incluindo uma maior distribuição do fluido no interior do compartimento intravascular e, além disso, os possíveis efeitos de albumina como um eliminador de óxido nítrico, mediador de vasodilatação periférica durante sepse.

32. Discussão • Os desfechos secundários também forneceram um perfil da segurança de administração de albumina durante a sepse grave. A incidência de novas falhas de órgãos durante o estudo foi semelhante nos dois grupos . • Observou-se o SOFA um pouco maior do que o subescore para o fígado e coagulação no grupo albumina, indicando uma bilirrubina superior e contagem de plaquetas menor, respectivamente , que foram observados no grupo de cristalóide. • No entanto , o excesso na concentração de bilirrubina sérica no grupo albumina e foi, provavelmente, relacionada com os métodos utilizados para preparar soluções de albumina , que podem ser ineficientes em na retirada de bilirrubina do plasma . • A ligeira redução do número de plaquetas no grupo da albumina pode ser mais um marcador de uma maior expansão do compartimento intravascular neste grupo do que no grupo de cristalóide, com uma consequente diluição do teor de hemoglobina.

33. Discussão • Uma análise post hoc univariada e multivariada dos dados dos 1.121 pacientes com choque séptico apresentaram mortalidade significativamente menor aos 90 dias no grupo albumina do que no grupo cristalóide . • Por outro lado, no subgrupo de pacientes com sepse grave sem choque, a mortalidade parece ser maior entre os que foram tratados com albumina do que entre aqueles tratados com cristalóide isolado, embora a diferença estava longe de ser significativa. • Esta análise não foi pré-especificada, e , portanto, pode ser caracterizada por polarizações bem conhecidas. No entanto, um estado de choque associado com sepse grave representa uma entidade clínica bem definida. Além disso, se as propriedades da albumina de manter a pressão oncótica, de ação antiinflamatória, e de eliminação do óxido nítrico tiver relevância clínica, estas podem ser exploradas ao máximo nas condições que são as mais graves, como a disfunção cardiovascular

34. Discussão • Limitações: - Incluir a utilização de soluções de albumina com uma maior concentração do que as utilizadas no estudo SAFE (20%x4%). Consequentemente, o volume de solução de albumina , que foi administrada foi marcadamente menor do que a administrada no estudo SAFE , uma vez que nosso objetivo era corrigir a hipoalbuminemia e não para substituir diretamente o volume intravascular . • Em segundo lugar, a mortalidade observada em 28 dias foi menor do que o inicialmente esperado, assim aumentando a probabilidade de que o estudo foi inapropriado . • Finalmente, apenas cerca de um terço dos pacientes foram incluídos durante a fase precoce de sepse grave.

35. Discussão • Concluindo, o uso de albumina, além de cristalóides para corrigir hipoalbuminemia, em comparação com o uso de apenas cristalóides, em pacientes com sepse grave durante a sua permanência na UTI não forneceu um benefício de sobrevivência aos 28 ou 90 dias, apesar das melhorias na variáveis ​​hemodinâmicas. • O benefício clínico de albumina que foi visto na análise post hoc do subgrupo de pacientes com choque séptico garante mais uma confirmação .

38. Na Terapia Intensiva Neonatal.... Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! • Neste estudo randomizado, a solução salina foi tão efetiva quanto a albumina no tratamento da hipotensão aguda no RN. Não foram detectadas diferenças significativas entre as 2 soluções para o aumento e manutenção da PAM por 30 minutos pós infusão. • O grupo da albumina teve alta percentagem de mortes (19%) versus 5% no grupo da solução salina, mas não houve significância estatística (o número de casos neste ensaio foi muito pequeno para inferir conclusões sobre morbimortalidade associado ao tratamento). • Limitações deste estudo incluem: não cego, exclusão de 9 pacientes seguindo a randomização e tratamento e a falta de seguimento a longo prazo. • As soluções cristalinas são menos caras de que as soluções coloidais (20ml de solução salina custa 1,5 dólares e 20ml de solução de albumina custa 33,4 dólares). A solução coloidal acarreta risco de transmissão de infecção devido ser um produto biológico derivado de um poolde doadores. • Concluindo, os resultados deste ensaio evidenciou que a solução salina foi tão efetiva quanto a solução de albumina no tratamento da hipotensão em RN criticamente doentes. Pela sua segurança, eficácia e baixo custo, a solução salina deveria ser a primeira opção no tratamento destes pacientes.