常用抗生素特点及使用

1. 常用抗生素特点及使用 徐宁 威海市立医院

2. 为了提高医务人员对细菌耐药、抗菌药物等知识的认识水平，避免和减少感染性疾病救治中滥用抗菌药物，培训是安全用药的重要一环，所以就有了大家在一起共同学习、共同提高的机会。为了提高医务人员对细菌耐药、抗菌药物等知识的认识水平，避免和减少感染性疾病救治中滥用抗菌药物，培训是安全用药的重要一环，所以就有了大家在一起共同学习、共同提高的机会。

3. 抗菌药物的应用现状 • 1940年青霉素首次应用于临床,开创了抗生素世纪，新型抗菌药物品种不断问世，使人类与感染性疾病的斗争取得了辉煌战绩 • 抗感染治疗特别是抗菌药物的滥用和乱用也带来了很多不良反应与后果，严重时可致残或致死 • 在抗菌药物选择性压力下，病原微生物通过各种途径逃避抗菌药物的作用而产生耐药，耐药导致病死率增加和医疗资源浪费使医药界面临严重挑战

4. 就全国而言，治疗性用药的滥用比例约为40%，而预防性用药的滥用比例却高达50%，至少50%的住院病人抗生素的使用是不合理的。就全国而言，治疗性用药的滥用比例约为40%，而预防性用药的滥用比例却高达50%，至少50%的住院病人抗生素的使用是不合理的。 • 不合理用药现象的普遍存在，导致: • ADRs (1/3) • 医药资源的浪费和医药费用的增加 • 诱导细菌耐药性:

5. 存在的主要问题 （1）无指征或指征不明确应用抗生素，如病毒感染应用抗生素。 （2）盲目首选昂贵的、新的广谱抗生素，忽视价廉且有效的抗生素。 （3）忽视外科手术预防用药，时间掌握不当，术前应用过早，术后停药过晚。 （4）忽视给药方案的制定，剂量过大或过小，给药方法不妥，疗程过长。 （5）忽视抗生素的联合用药，联合用药的药物选择不当。 （6）忽视抗生素更换的品种和时机，过于频繁更换抗生素。 （7）忽视抗生素可能出现的不良反应。 （8）忽视特殊人群的药物选择和应用。

6. 后果 浪费了金钱; 产生了不良反应； 出现了耐药性； 增加了病人在医院内感染的危险性； 损伤了人体免疫功能； 延长了病程，影响了病人的治愈，甚至导致病 人死亡。

7. 耐 药 性 • 细菌耐药性已成为全球性问题， • 耐药的速度越来越快， • 耐药的程度越来越重， • 耐药的细菌越来越多， • 耐药的频率越来越高， • 耐药造成的后果越来越棘手， • 耐药造成的负担越来越不堪承受。

8. 应特别注意 耐青霉素金葡菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、 耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）、 耐万古霉素金葡菌（VRSA）、 耐氨基苷类肠球菌（HLAR）、 耐万古霉素的肠球菌（VRE）、 产超广谱β--内酰胺酶（ESBLs）的G（一）菌、 产生β--内酰胺酶（AMPC酶）的G（一）菌、 耐氟康唑的念珠菌、 超级细菌（NDM-1带有金属β-内酰胺酶）等。

9. 结果 使用抗生素档次越来越高， 剂量越来越大， 疗程越来越长， 用法越来越乱， 疗效越来越差。

10. 要走出抗生素使用误区 • 抗生素可以预防感染； • 抗生素可以外用； • 新的抗生素比老的抗生素好； • 对抗生素期望值过高； • 不管是何种致病菌单凭个人经验选用抗菌药；重视用药经验，而忽视判断致病菌种类； • 只求熟悉几种广谱抗菌药对付多种细菌感染；不论患者具体的生理和病理状况，千篇一律地选用抗菌药。

11. 用药的正确原则 • 1、正确的病人 • 2、正确的药物 • 3、正确的剂量 • 4、正确的给药途径 • 5、正确的时间

12. 合理用药建议之一： • 1、经验用药应规范。 • 2、经验用药的基础是循证医学。 • 3、经验用药之前留取样本（血、尿、痰）。 • 4、有了病原学结果改目标性用药。 • 循证医学：有目的正确地运用现有最好的科学依据来指导对每位病人的治疗。 • 三大要素组成： • 即收集最新、最好的科学研究依据。 • 熟练的临床经验。 • 就诊病人的特殊情况。

13. 合理用药建议之二： • 1、可用口服就不用静脉给药。 • 2、可以单用就不用联合用药。 • 3、避免同一类药物多种联合。 • 4、避免同一类药物之间换药。 • 5、避免无指征地使用高档药。

14. 合理用药建议之三： • 1注意各类抗菌药物的适应症和注意事项. • 2抗感染药物临床应用注意的问题： 1）序贯疗法。 2）时间差攻击疗法。 3）周期性更换疗法。 4）降阶梯疗法。 5）策略性换药。 6）外科手术预防用药。 7）特殊病理、生理状况患者用药。 8）β--内酰胺类和氨基苷类给药方案制定。 9）关注β--内酰胺类抗生素的过敏反应。 10）注意抗菌药物的联合应用。

15. 抗菌药物分类-来源 • 抗生素（Antibiotics） 由细菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗其它微生物作用的活性物质。 　完全来源于微生物的称为天然抗生素; 　 在天然抗生素母核上加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的为半合成抗生素。 • 合成抗菌药物(Synthetic antibacterials) 完全化学合成如磺胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类等

16. 抗菌药物 抗菌药物分类-用途 抗肿瘤 感染部位浓度 抗 生 素 抗真菌 抗结核 合成抗菌药 抗细菌

17. 分 类 PK/PD参数 抗菌药物 时间依赖 （短PAE） T>MIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、 大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 时间依赖 （长PAE） AUC24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖 Cmax/MIC 或AUC24/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B 抗菌药物分类－PK/PD分类(给药方案制定)

18. 时间依赖 • 时间依赖型杀菌剂其最高血药浓度相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要。是治疗的关键。如β--内酰胺抗生素在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间为间隔时间的50%--60%时杀菌率最高。 • 此类药物如果半衰期短，且无明显抗生素后效应(PAE)。应将日剂量分次给药，确保其在给药间隔内能有50%-60%的时间内，药物的血药浓度大于MIC（C>MIC)。β--内酰胺类属于时间依赖型杀菌剂。

19. 以头孢唑啉为例 • T1/2 1.4-1.8h，常规用量为每6-12h用0.5-1g • 给药间隔一般为3-4个半衰期 • 给药间隔内，保持大部分时间（50%-60%）内血药浓度大于最低抑菌浓度（C＞mic）

20. 浓度依赖 浓度依赖型杀菌剂：指体内药物浓度越高，杀菌力越强。临床常用“杀菌率”表示：杀菌率指抗生素在血液或组织中可达到的最高血药浓度（Cmax）除以最低抑菌浓度MIC90或最小杀菌浓度（MBC）的比值，即Cmax / MIC90此比值>2以上时，有效率>90%，预示着临床上致病菌的清除。但应注意的是当药物浓度是MIC的4倍以上，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之，过大剂量还会导致全身性不良反应和耐药机率的增加。有较好的抗生素后效应(PAE)氨基苷类、氟喹喏酮类属于浓度依赖型杀菌剂。

21. 介于二者之间:杀菌作用非浓度依赖,有一定的抗生素后效应(PAE) ，药物有碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、大环内酯类、林可霉素、万古霉素。

22. 常用抗菌药物的特征

23. ㈠、抗生素（Antibiotics）1、β-内酰胺类（β-Lactams）㈠、抗生素（Antibiotics）1、β-内酰胺类（β-Lactams） • 青霉素类 青霉素G等； • 头孢菌素类 头孢氨苄等； • 非典型β-内酰胺类 亚胺培南等；

24. β-内酰胺类 特征-1 • 结构特点：具有β-内酰胺环，结构不稳定， 粉针剂。 • 作用机理：与青霉素结合蛋白（PBPs）结合， 干扰细菌细胞壁的合成。 • 抗菌特点：繁殖期杀菌剂。 • 药效特征：药效呈时间依赖性，即药效取决于 T（C>MIC），最佳血药浓度为 4-5MIC,达到10倍时，作用反而下降

25. β-内酰胺类 特征-2 • 联合用药： • 与大环内酯类联用抗绿脓杆菌等…协同，可破坏biofilm 扩大抗菌谱 • 与氨基糖苷类抗生素联合应用，呈现协同作用，但不可同瓶滴注，因β-内酰胺类可使氨基糖苷类失活。 • 给药方案：t 1/2短，无明显PAE，应保持大部分时间内 C>MIC，日剂量bid-qid，NS 100ml ,静脉给药。

26. β-内酰胺类 β-内酰胺类 青霉素类品种分布 • 窄谱（天然）：青霉素G、青霉素V；t1/2半小时 G+球菌、嗜血杆菌属、致病螺旋体 • 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、 双氯西林、氟氯西林（骨组织C高）； 　　　 美西林（G-）、 替莫西林 （G-，t1/2=4.3-5.4h）； • 广谱青霉素类： 　氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林； 羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林 （抗绿脓）； 磺基青霉素：磺苄西林（抗绿脓）； 酰脲类青霉素：哌拉西林、呋苄西林（抗绿脓） 　　　　　　　美洛西林、阿洛西林（胆C>血C)。

27. 注意事项: • (1)用本类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏性疾病史，并需先做青霉素皮肤试验50u/０.1ml； • （2）过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧，应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。

28. （3）全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。（3）全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。 • （4）青霉素不用于鞘内注射 • （5）青霉素钾盐不可快速静脉注射。 • （6）本类药物在碱性溶液中易失活。

29. β-内酰胺类 β-内酰胺类 头孢菌素类 • 头孢菌素类抗生素是目前临床上应用最广泛的一类抗生素，按其抗菌性能分四代： • G+ G- 酶 绿脓 厌氧菌 肾毒性 • Ⅰ代：++++ + 不稳定 无效 无效 ++ • Ⅱ代：+++ ++ 稳定 无效 一定 + • Ⅲ代：+ +++ 稳定 有效 一定 ± • Ⅳ代：++ ++++ 稳定 有效 一定 ±

30. R2 • 抗菌活性 • 药代特征 • 对酶稳定性 • R1 • 抗菌活性 • 药代特征 头孢菌素构效关系

31. β-内酰胺类 β-内酰胺类 头孢菌素类品种分布 • Ⅰ代头孢 • 品种:头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢罗齐 　　 　头孢噻吩、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢曲嗪、 　　　 头孢雷特、 头孢匹林、氯碳头孢、头孢硫脒； • 头孢唑林：Ⅰ代头孢菌素中，对G+菌作用最强 • 头孢拉定：蛋白结合率低（6%），血浓高，有口服 剂型，有利于序贯治疗。 头孢硫脒：对肠球菌作用强 。 • Ⅰ代缺点：对酶不稳定 ，有一定肾毒性。 • 应用不当：诱导MRSA(PBP 的改变:PBP-2a)

32. β-内酰胺类 β-内酰胺类 • Ⅱ代：对G+、G-有效 • 头孢孟多：Ⅱ代中对G+菌作用最强 （同Ⅰ代），对酶不稳； • 头孢呋辛：可通过血脑屏障，毒性低； • 头孢克洛：药代优于头孢呋辛（达峰时、峰浓度、 生物利用度均优于前者）， 对流感嗜血杆菌作用强。 • 头孢替安酯：口服吸收迅速，组织浓度高(胆系) 头孢丙烯:口服，用于社区获得性呼吸道感染 头孢呋辛

33. β内酰胺类 • Ⅲ代：应用不当，诱导ESBLS • 头孢他啶：抗绿脓，对酶稳， 诱导产生ESBLs作用强； 对MRSA、肠球菌、 厌氧菌的作用差； • 头孢哌酮：抗绿脓仅次于头孢他啶 ，对酶不稳（抵抗多种酶的降解），对MRSA较其它Ⅲ代优，对肠球菌、厌氧菌作 用较好，胆汁中浓度高； • 头孢曲松：对肠杆菌有强大作用，对酶稳定，t1/2=8, 可以OD 给药。肝肾双途经排泄 ；可透过血脑 屏障； 对绿脓、MRSA、 肠球菌、厌氧菌耐药。 • 头孢噻肟：抗G-与头孢三嗪相似，但t1/2=0.5-1h, 需 q6-8h给药。对绿脓、肠球菌、厌氧菌作用差； • 头孢地嗪：有免疫调节作用. 头孢噻肟 （Cefotaxime）

34. Ⅲ代口服头孢菌素 • 头孢地尼：定位：社区获得性感染(CAI) CAI常见致病菌：肺炎链球菌、金葡菌、 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌 抗G+球菌作用优于头孢克洛, 耐酶：对由于产酶而耐青G的菌敏感， 对由于PBP改变而耐青G的菌无效。 • 酯型前体药：头孢克肟、 头孢特仑酯、 头孢他美酯、头孢噻腾、 头孢泊肟酯、头孢地妥仑酯

35. β-内酰胺类 β-内酰胺类 Ⅳ代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利 • 更易透过G- 外膜，菌体内浓度高；与青霉素结合蛋白的亲和力更强；对G-杆菌活性增强，特别是抗绿脓活性增强。 • 对G+球菌，如葡萄球菌、链球菌作用强于三代头孢，但对MRSA作用仍不理想； • 对β-内酰胺酶较三代稳定，但对部分ESBLs仍不稳定，并非对所有耐三代头孢的G-有效。 • 产AmpC 酶菌感染：可用四代头孢，三代无效 头孢吡肟（Cefepime）

36. 头孢菌素类各代特点 分代 第一代 临床药理特点 1、对G（+）菌包括青霉素G的敏感菌和耐药金葡菌作用优于第二代、第三代； 2、对金葡菌产生的β--内酰胺酶稳定，较第二、三、四代为差； 3、对G（—）杆菌作用较弱； 4、对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效； 5、对肾脏有一定毒性，与氨基苷类或强利尿剂合用时尤然。

37. 第二代 1、对G（+）菌包括产酶金葡菌有较好的抗菌作用； 2、对G（—）杆菌作用加强； 3、对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌仍无效； 4、对β--内酰胺酶较稳定； 5、对肾毒性小。

38. 第三代 1、对G（+）菌作用较弱； 2、对G（—）杆菌作用明显增强，优于第一代和第二代； 3、对铜绿假单胞菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作用； 4、对β--内酰胺酶稳定； 5、体内分布较广，组织通透性较好，各种组织体液如炎症脑脊液内可达到有效的药物浓度； 6、对肾脏基本无毒； 7、兼具免疫调节作用的头孢菌素如：头孢地嗪。

39. 第四代 1、对G（+）菌作用强于第三代；对厌氧菌作用强； 2、对产AMPC酶或BUSh-I型酶的G（—）杆菌与铜绿假单胞菌均有较强的抗菌作用； 3、对β--内酰胺酶稳定性增强，比第三代稳定； 4、体内分布较广，组织通透性较好，各种组织体液内可达有效的血药浓度。

40. 注意事项 • （1）禁用于对任何一种头孢菌素类有过敏史及青霉素过敏性休克的患者。 • （2）用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素或其他药物的过敏史。有青霉素类、β--内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确指征时应谨慎使用本类药物。建议应做皮试。皮试液：30ug/0.1ml或50ug/0.1ml。在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。

41. （3）本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。（3）本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。 • （4）氨基苷类和第一代头孢菌素合用可能加重患者的肾毒性，应注意监测肾功能。 • （5）头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间如口服或注射及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料。

42. β-内酰胺类 β-内酰胺类 不良反应 • 过敏反应:头孢类与青霉素类大约有10-20%的交叉过 敏反应；过敏试验？ • 胃肠道反应：常与菌群失调、二重感染有关，尤其是 在应用二、三、四代头孢菌素时应注意。 • 出血的倾向：⑴具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素在 体内干扰维生素K合成和活化；⑵广谱头 孢菌素有抑制正常肠道菌群产生维生素K ，影响凝血机制；⑶ 7位碳原子的取代基 中有-COOH 的头孢菌素可抑制血小板聚集。 戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑结构的头孢菌素，能抑 制乙醛脱氢酶的活性，故不可与乙醇并用。

43. 有致出血倾向及需戒酒的抗菌药物 • 头孢哌酮、头孢甲肟、头孢孟多、头孢咪诺、头孢替坦、头孢美唑、头孢拉宗、拉氧头孢→硫甲基四氮唑； 甲硝唑、替硝唑 • 易致VK缺乏，用药一周后加用VK。 • 用药期间及用药后一周内不能饮酒。 • 国家药品不良反应监测中心发布了第二十一期《药品不良反应信息通报》:医护人员用药前须仔细询问患者的饮酒习惯，对12小时内有饮酒史者或使用含乙醇成分的药物或食物者，宜暂缓使用。对于使用该产品的患者，应告知在用药期间及停药后5日内避免饮酒

44. 某中年患者，着凉后出现咽痛、发热，门诊诊断为扁桃体炎，给予头孢曲松1g，2次/日，静滴。2天后患者体温达到39-40°C，明显畏寒，白细胞升高。患者入院后改用头孢唑啉2g，2次/日，静滴。36小时后体温明显下降，4天后痊愈出院。这是上海华山医院张永信教授合理使用抗生素的成功案例。某中年患者，着凉后出现咽痛、发热，门诊诊断为扁桃体炎，给予头孢曲松1g，2次/日，静滴。2天后患者体温达到39-40°C，明显畏寒，白细胞升高。患者入院后改用头孢唑啉2g，2次/日，静滴。36小时后体温明显下降，4天后痊愈出院。这是上海华山医院张永信教授合理使用抗生素的成功案例。

45. 用价格较为低廉的一代头孢药物替代三代头孢药物何以如此奏效？原因是化脓性扁桃体炎常见的病原体为溶血性链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌，而头孢菌素类抗革兰阳性菌的活性以一代药物最强三代最弱。在一代头孢中，头孢唑啉还有较强的抗革兰阴性菌活性，以及耐酶、血药浓度高的优点。用价格较为低廉的一代头孢药物替代三代头孢药物何以如此奏效？原因是化脓性扁桃体炎常见的病原体为溶血性链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌，而头孢菌素类抗革兰阳性菌的活性以一代药物最强三代最弱。在一代头孢中，头孢唑啉还有较强的抗革兰阴性菌活性，以及耐酶、血药浓度高的优点。 • 本案例有助于说明头孢菌素分代的意义与各代品种的药效学特点。

46. β-内酰胺类 β-内酰胺类 非典型β-内酰胺类 • 单环菌素类：氨曲南 窄谱 (G－、抗绿脓与头孢哌酮相似，耐酶，可透过血脑屏障，毒性低微。 对G+、厌氧菌 无效) • 氧头孢烯类：氟氧头孢（MRSA）、拉氧头孢其特点是对G（—）菌特别对肠杆菌科细菌比第三代强，与第四代相仿。弥补第三代抗厌氧菌不足的作用，对中度耐药的MRSA有肯定疗效。对β--内酰胺酶稳定，血药浓度高而持久，可透过脑脊液。

47. 头霉素类：(G-、G+、厌氧菌，耐酶) • 有人将头霉素类归入第二代头孢菌素类，药物有头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦、头孢米诺。其特点是抗菌谱与第二代相似，对肠杆菌属，枸橼酸菌属，沙雷菌属作用弱。但对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具有良好的抗菌活性。可增强对β--内酰胺酶的稳定性，对MRSA有效。 β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，具有β内酰胺环，竞争抑制。

48. ß-内酰胺抗生素/ 酶抑制剂品种 • 阿莫西林/克拉维酸 Augmentin， • 替卡西林/克拉维酸 Timentin，特美汀 • 氨苄西林/舒巴坦 Unasyn， • 头孢哌酮/舒巴坦 Sulperazone，舒普深 • 哌拉西林/他唑巴坦 Tazocin，

49. 非典型β-内酰胺类—碳青霉烯类 碳青霉烯类：药物有 亚胺培南/倍他他丁（西司他丁为肾肽酶抑制剂）、 帕尼培南/倍他米隆（倍他米隆是近端肾小管有机阴离子输送系统抑制剂）、 美罗培南（美洛培南、美平、倍能）、比阿培南 是重患抢救的一类抗感染药物。 仍是对 G（—）杆菌（除嗜麦芽窄食单胞菌与黄杆菌耐药）抗菌作用最强的。

50. 适应证： • 多重耐药但对本类药物敏感的需氧G（—）杆菌所致严重感染； • 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者； • 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。