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钙异常与心律失常

钙异常与心律失常. 汪道武 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 江苏省心肺疾病研究所. 心肌细胞中钙离子. 胞浆中的钙离子浓度受到多种调节因子的调控，它们决定了钙离子在细胞中的转入与排出 细胞膜表面和胞浆内亚细胞器上的钙离子通道 ATPase 泵 钙离子结合蛋白 钙转运蛋白. The protein complexes, cardiomyocyte architecture and intracellular organelles involved in cardiac excitation–contraction coupling. 钙离子与心脏节律.

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钙异常与心律失常

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  1. 钙异常与心律失常 汪道武 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 江苏省心肺疾病研究所

  2. 心肌细胞中钙离子 • 胞浆中的钙离子浓度受到多种调节因子的调控，它们决定了钙离子在细胞中的转入与排出 • 细胞膜表面和胞浆内亚细胞器上的钙离子通道 • ATPase泵 • 钙离子结合蛋白 • 钙转运蛋白

  3. The protein complexes, cardiomyocyte architecture and intracellular organelles involved in cardiac excitation–contraction coupling

  4. 钙离子与心脏节律 • 调控相关离子通道及转运体的电流大小，影响心脏节律 • 胞外钙离子浓度上升可增加钙电流，缩短动作电位时程 • 钙离子进入细胞可以诱发肌浆网释放钙离子，激活兴奋-收缩偶联，导致心肌细胞收缩与舒张 • β肾上腺素能受体激动可增加细胞摄入的钙离子，影响心肌细胞收缩与舒张功能

  5. CICR, SOICR, and triggered arrhythmia

  6. 细胞内钙离子的其他功能 信号通路 • 是G 蛋白偶联受体的重要第二信使之一，参与基因转录的调控 • 参与心肌细胞肥大、凋亡与坏死 线粒体功能 • 影响线粒体ATP 的产出，从而影响收缩舒张功能

  7. 雷诺定受体（ryanodine receptor, RyR2） • 肌浆网钙ATP酶（Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase , SERCA） • L－钙通道（L-type calcium channel） • 钠钙交换体（sodium-calcium exchanger , NCX） • 影响钙调控的其他蛋白 • PKA、CaMKII、CASQ2、PLN、FKBP1B、S100A1 参与钙调控的主要蛋白

  8. 雷诺定受体（ryanodine receptor, RyR2） • 雷诺定受体作用 • 雷诺定受体相关调控蛋白 • 雷诺定受体与心律失常 Circ. Res. 108, 871-883 (2001)

  9. 肌浆网钙ATP酶（Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase , SERCA） • SERCA作用 • 肌浆网浓度与SERCA • SERCA相关调控蛋白 Circ Res. 2012 Jun 8;110(12):1646-60

  10. L－型钙通道与NCX作用 • 细胞中钙离子进入与排除的主要途径 • 是RyR2介导钙释放的始动因素 • 参与细胞内钙离子调控 • 相关调控 • 钙离子浓度 • β受体的激动作用 • 与心律失常的关系 • 动作电位时程与完全后除极（DAD） • 相关遗传性心律失常 L－钙通道与钠钙交换体（NCX）

  11. CICR, SOICR, and triggered arrhythmia

  12. 心肌细胞钙调控的一般过程 A：动作电位时程时允许钙离子通过LTCC进入细胞，B：触发肌浆网中大量钙离子通过RyR受体释放，进入胞浆，C：钙离子与肌丝蛋白结合，使得肌纤维收缩，D、E：钙离子随后通过SERCA摄入肌浆网，或是通过NCX排出细胞。 Biochimica et Biophysica Acta 1833 (2013) 895–900

  13. 钙调控的平衡维持 • 肌浆网钙离子浓度的增加增加了收缩期钙瞬变的幅度 • 钙瞬变幅度的增加导致了钙外流的增加以及内流的减少，从而又降低了肌浆网中钙离子浓度。 • 静息状态下的钙平衡维持机制还不清楚 Journal of Molecular and Cellular Cardiology 58 (2013) 110–117

  14. β受体激动对于钙调控的影响 Nat. Rev. Cardiol. 9, 561–575 (2012) • β受体激活增强L型钙电流与SERCA介导的钙摄取 • β受体激活增加RyR2活性 • 病理状态下这种平衡将会被打破

  15. 除了β受体异常激动以外，肌浆网的自发性钙释放是钙调控异常导致心律失常发生的重要原因之一，可以在慢性心衰以及心肌的缺血性损伤、心梗及再灌注，以及儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）中发生除了β受体异常激动以外，肌浆网的自发性钙释放是钙调控异常导致心律失常发生的重要原因之一，可以在慢性心衰以及心肌的缺血性损伤、心梗及再灌注，以及儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）中发生 • 局部钙离子的释放（CRUs） • 随着肌浆网中钙离子浓度增高，CRUs发生次数增多 • CRUs的积累导致自发性钙释放 • 胞浆钙离子浓度异常升高 • NCX内向电流与DAD的产生 钙调控失常致心律失常的原因

  16. 心衰状态钙调控相关蛋白的变化 • SERCA活性下降 • NCX活性上升 • RyR过度磷酸化 • 心衰状态β受体的激动作用 • 产生新的钙平衡而导致了NCX内向电流的增大 疾病状态下的钙调控

  17. Cardiovascular Research (2008) 77, 302–314

  18. 电风暴与钙调控 Journal of Electrocardiology 44 (2011) 725–729

  19. 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）（RyR2与CASQ2）儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）（RyR2与CASQ2） • Brugada综合征（L-型钙通道） • 短QT间期综合征 （L-型钙通道） • 早期复极综合征（L-型钙通道） • 重叠综合征 （L-型钙通道） • Timothy综合征 （L-型钙通道） 钙调控蛋白相关基因突变与心律失常

  20. 常染色体突变疾病，与交感兴奋相关但心脏结构正常的心律失常，根据突变基因的不同分为1型和2型。常染色体突变疾病，与交感兴奋相关但心脏结构正常的心律失常，根据突变基因的不同分为1型和2型。 CPVT是一种致命性遗传性心律失常，主要在β肾上腺素能受体激动时诱发，如运动以及环境的剧烈变化。目前该病报道有2种类型。CPVT1是常染色体疾病，主要由于RYR2突变所致。CPVT2也是常染色体疾病，主要由编码肌集钙蛋白（为肌浆网上的一种参与钙释放的蛋白）的基因CASQ2突变所致。RYR2的突变还可导致扩张型心肌病，以及致心律失常性右室心肌病 CPVT

  21. Example of typical bidirectional ventricular tachycardia in a CPVT patient during exercise stress test CPVT 特征性心电图改变 Circ Res. 2011;108:871-883

  22. 运动或由于情绪压力诱发的双向或多形性室速 没有心脏结构性改变 QT间期正常 诱发试验 CPVT诊断 CPVT诊断常需要运动负荷试验或24小时动态心电图。肾上腺素激发试验可以诱发出典型的双向型室速，也可作为诊断方法之一，但是这种方法的敏感性较运动负荷试验差，可能是运动状态下不仅有交感神经的激活，还有迷走神经的抑制。而肾上腺素的注射可以部分激活迷走神经，从而抵消了部分交感神经激动的作用。

  23. 与动作电位无关，与自发性钙释放有关 • 编码RyR2的基因突变 • 突变后的RyR2对钙离子浓度敏感性上升，与抑制其作用的附属蛋白FKBP1B结合能力下降以及通道结构发生变化 • 编码CASQ2的基因突变 • CASQ2通常参与调控RyR2的开放，与RyR2结合是发挥抑制作用，当突变后CASQ2与RyR2的结合能力下降，RyR2开放概率增加 • Β肾上腺素能受体的激动作用 • 单纯的RyR2或CASQ2突变导致自发性钙释放阈值降低，但还不足以导致心律失常，而在β受体激活的情况下，则容易超过阈值 CPVT致心律失常机制

  24. Circ Res. 2011;108:871-883

  25. L-型钙通道相关离子通道病

  26. 瞬时外向钾电流的增大或相对增大 • 心脏不同部位瞬时外向钾电流幅度差异较大，突变状态下增加了复极差异 • 2项折返的产生 Burgada综合征的发病机制 • Brugada综合征的治疗 • 药物治疗，包括奎尼丁，异丙肾上腺素等 • 非药物治疗，主要是ICD置入

  27. L-型钙通道相关离子通道病 短QT间期综合征（SQTs）

  28. 早期复极综合征 N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):2016-23

  29. Timothy综合征 Nature. 2011 Mar 10;471(7337):230-4

  30. 持续性内向钙电流而导致动作电位时程延长 • 心电图表现：致命性心动过缓、QT间期延长以及T波电交替及房室2:1传导 • 心脏结构改变以及心肌病 • Timothy综合征心脏外表现 • 并指、面部畸形、自闭症、免疫缺陷以及严重低血糖。 • Timothy综合征的治疗 • 药物治疗包括钙通道阻滞剂，β受体阻断剂以及抗心绞痛药物雷诺嗪 • 非药物治疗为ICD置入，但容易并发感染 Timothy综合征心脏表现

  31. SERCA2α 治疗原理 心衰时肌浆网中钙离子浓度下降，钙摄取能力下降。因此它们就可能是心衰的潜在治疗靶点之一。在研究中证实，在分离的心室肌细胞中使用腺病毒转入SERCA2a可以增加钙瞬变衰减速度，降低舒张期钙离子浓度，而转入PLN可以抵消这种效应。 治疗进展 目前利用载有SERCA2α的重组腺先关病毒已进入1期临床试验，且受试患者目前无不良反应。在2期临床试验中，和对照组组相比，接受大滴度重组腺先关病毒治疗的患者12个月后临床复发时间较低。 基因治疗与钙调控

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