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生命的叛逆 : 癌症 ( 續 ) 生命的終結：老化

生命的叛逆 : 癌症 ( 續 ) 生命的終結：老化. 周成功 長庚大學生命科學糸 99 年 3 月 22 日. 本著作除另有註明外，採取 創用 CC 「姓名標示－非商業性－相同方式分享」台灣 2.5 版 授權釋出. 癌症的興起. 一連串的基因 突變 和在身体內部長期 優生劣敗的天擇. 生命的叛逆 : 癌症. 對付叛逆的策略： 防範於未然 征剿、安撫、矯正. 癌症是可以預防的嗎 ?. 減少與環境中的致癌物接觸 . 物理及化學致癌物 ( 突變劑 ) 病毒 及早發現. 人類癌症会傳染嗎 ?. 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒 .

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生命的叛逆 : 癌症 ( 續 ) 生命的終結：老化

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Presentation Transcript

  1. 生命的叛逆:癌症(續)生命的終結：老化 周成功 長庚大學生命科學糸 99年3月22日 本著作除另有註明外，採取創用CC「姓名標示－非商業性－相同方式分享」台灣2.5版授權釋出

  2. 癌症的興起 一連串的基因突變和在身体內部長期優生劣敗的天擇

  3. 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

  4. 癌症是可以預防的嗎? • 減少與環境中的致癌物接觸. • 物理及化學致癌物(突變劑) • 病毒 • 及早發現

  5. 人類癌症会傳染嗎? • 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒. • 但有些人類癌症可能與病毒的感染有關 • HBV，HCV與肝癌 • EBV 與鼻咽癌 • AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma • Papilloma virus 與子宮頸癌 • HTLV 與 T cell leukemia

  6. 如何及早發現或預防人類癌症? • 大部份人類癌症中沒有找到會致癌的病毒. • 尋找檢驗標記？ • 全身檢查 (生化檢查；內視鏡；超音波等等) • 全身掃描 (CT；MRI；PET etc) • 但有些人類癌症可能與病毒的感染有關 • HBV，HCV與肝癌(疫苗) • EBV 與鼻咽癌(尋找檢驗標記？) • AIDS 病毒 與 Caposi sarcoma (疫苗) • Papilloma virus 與子宮頸癌 (抹片與疫苗) • HTLV 與 T cell leukemia (疫苗)

  7. 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

  8. 癌症腫瘤的治療 • 外科手術. • 放射線照射. • 化學藥物 • 殺死快速增生的細胞. • 誘導癌細胞的分化. • 抑制新生血管的形成. • 免疫治療 • 基因治療

  9. 致癌基因成癮假說 B,C,D,… A,B,C,D,….. B,C,D,…

  10. 尋找癌細胞的罩門？

  11. 用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？ 藥物 周成功

  12. Thomas J. Lynch et. al. (2004) N Engl J Med350:2129-2139

  13. 用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？用藥物抑制生長因子受體的活性是否就能抑制癌細胞的生長？ 藥物 周成功

  14. Feb. 24 2005 Wild type T790M mutation

  15. 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

  16. 癌細胞源起於失去了正常細胞分化的能力 死亡(Apoptosis) 老化 (Senescence) 細胞 分化 (Differentiation) 休眠 (Quiescent) 生長與分裂 (Growth & Division)

  17. 生命的叛逆:癌症 對付叛逆的策略：防範於未然 征剿、安撫、矯正

  18. 人生的必經之路：生、老、病、死！

  19. “老”是一種病嗎？

  20. 老是整體生理功能逐漸减退，並伴隨而來生殖能力的喪失與死亡率的增加。但它不是病，因為它沒有特定致病的原因！老是整體生理功能逐漸减退，並伴隨而來生殖能力的喪失與死亡率的增加。但它不是病，因為它沒有特定致病的原因！

  21. “老” 是由身體中一個有目的的“遺傳程式”在指揮進行嗎？ • Yes！ • 鮭魚產卵後即老死！ • 限制族群的人口，保留有限的資源給年青的後代、、、、 • But、、、

  22. 在非洲野外看不到老的斑馬！

  23. 只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！ Protected Survival Wild Age

  24. 生物為什麼會演化出產生老化現象的機制？(Why we age?) 老化是由那些機制的運作而顯現？(How we age?)

  25. 生物為什麼會演化出產生老化的機制？Why we age? 為什麼小鼠的壽命年限只有２-３年，而人可以超過一百歲？

  26. 如何從演化的觀點來瞭解「老化」？

  27. Accumulation of germ-line mutations with late-acting deleterious effects 在平均年齡30歲的族群中累積了許多60歲才會發作的基因突變 …the forces of natural selection weakens with increasing age …. If a genetical disaster… happens late enough in individual life, its consequences may be completely unimportant. Even in such a crude and unqualified form, this dispensation may have a real bearing on the origin of innate deterioration with increasing age. Medawar, 1952

  28. 杭丁頓舞蹈症:遺傳到突變的基因所產生神經的病變。杭丁頓舞蹈症:遺傳到突變的基因所產生神經的病變。 ４０歲以後才會發病、死亡！ 如果１０歲就發病、死亡，情況會如何？ 以電腦病毒為例 George Sumner Huntington Frank Gaillard

  29. 同一個基因，在年青個體身上的作用和在老年個体體身上的作用恰恰相反！同一個基因，在年青個體身上的作用和在老年個体體身上的作用恰恰相反！

  30. 只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！ Survival Good Bad Age

  31. A Elderly animal Young animal mutant gene action mutant gene action Increased fitness Reduced fitness B Young animal Elderly animal Latent damage unmasked mutant gene action 到老年時才發作 Increased fitness Reduced fitness Latent damage 潛在的傷害 李承維

  32. 只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！只有在動物園裡オ能看到老的斑馬。老化是文明的產物！ Survival Effective maintenance and repair Age

  33. 如果你是小鼠，你的投資抉擇是什麼？

  34. 如果老化的投資抉擇理論是對的，那麼我們可以在實驗室裡作些什麼樣的預測？如果老化的投資抉擇理論是對的，那麼我們可以在實驗室裡作些什麼樣的預測？ 老化的模式動物

  35. Wild-type (left specimen)and long-lived dwarf (right specimen) yeast, flies and mice with mutations that decrease glucose or insulin/IGF-I signaling.

  36. 長期在死亡率高或低的環境中繁殖，會演化出什麼樣的族群？長期在死亡率高或低的環境中繁殖，會演化出什麼樣的族群？ 投資在修補保養：體型較大 投資在及早生育：生殖成熟較早

  37. 老化現象產生的分子機制是什麼?How we age? • 染色體端粒子的限制？ • 都是氧化壓力惹的禍？

  38. 細胞會老嗎？ 給予充分的營養，細胞在體外能無限期的生長分裂嗎？

  39. 不能！體外培養的細胞也會老。

  40. Cellular senescence Human diploid fibroblast has limited replicative life span, termed replicative senescence or cellular senescence. Human diploid fibroblasts can divide ~60-80 times. 周成功

  41. Young vs. senescent fibroblasts • Senescent cells are generally larger, less motile, decreased saturation density. • Senescent cell is different from the quiescent cell in G0. Senescence is irreversible process whereas G0 cells can reenter cell cycle upon induction. • Senescent cells resist apoptosis, this may explain why senescent cells are not cleared and thus accumulate with age.

  42. Aging is an autonomous property of normal cells Hayflick and Moorhead 40th population doubling 10th population doubling Male control Male, femaleMixture Female control …… …… …… 230 230 230 Female control Male control Female cellremain 李承維

  43. Telomere: in Greek, Telos means end; meros, part Telomere Telomere Centromere AGGGTTAGGGTTAGGG-3’ TCCC-5’ 李承維 染色體端粒子：由端粒酵素製造出的一個特殊結構來保護染色體的端點。而端粒酵素在正常細胞中很早就消失了！

  44. 端粒子,細胞的老化與癌症 Cell divisions Cell divisions Cell cycle arrest (M1) 細胞逐漸失去分裂的能力(老化)，終致走向死亡！ Catastrophe (M2) 李承維

  45. Human telomere shortening during replication

  46. Is cellular senescence the same as biological aging? • Cells cultured from old donors tend to senesce after fewer population-doublings than cells from young cell. • Interspecies comparison suggests that cell replicative life span and biological life span is genetically related.

  47. Correlation between telomere length and human aging

  48. Cells from long-lived species are capable of replicating more times Sci Am. 1968 Mar;218(3):32-7

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