BIOFARMACEUTIK Á

1. BIOFARMACEUTIKÁ Od objavu po schválenie – Racionálny dizajn liečiva, Ochrana duševného vlastníctva Schvaľovací a výrobný proces

2. Liečivá biologického pôvodu

3. Biofarmaceutiká • Sú produkované s využitím rDNA a GMO • Hemokoagulačné a antikoagulačné faktory • Interferóny a interleukíny • Rastové faktory • Enzýmy a hormóny • Vakcíny a monoklonálne protilátky • http://www.accessexcellence.org/AB/BA/ The_Biopharmaceuticals.html • www.biopharma.com aj www.bio.org • Expresné systémy: prokaryotické aj eukaryotické GMM, TK, GMR a GMZ

4. Z HISTÓRIE • 1953 objav štruktúry DNA • 1966 rozlúštenie genetického kódu • 1971 prvý syntetický gén – tRNA • 1973 patent na techniky rDNA • 1977 rh-Inzulín • 1979 rh-Somatotropín • 1982 patent a schválený FDA HUMULIN + viac ako 300 nových preparátov na viac ako 400 diagnóz

5. OD OBJAVU PO SCHVÁLENIE • Objav – racionálny dizajn liečiva • Počiatočná charakteristika P1 • Predklinické skúšky – uspeje len 10% • Regulačné schválenie pre KS • KS = Klinické slúšky I., II a III stupňa „Drug Master File” P2 • Schválenie a povolenie výroby • Schválenie a povolenie predaja • Postmarketingové štúdie a ZISK

6. HODNOTA BIOFARMACEUTÍK Údaje sú z roku 2000

7. OBJAV LIEČIVA • Príčiny ochorenia • Fyziologická odpoveď organizmu • Biologická aktivita molekúl • Je logickou aplikáciou, ktorá je založená na využití teoretických poznatkov biochémie, fyziológie a mnohých ďalších biologických disciplín

8. RACIONÁLNY DIZAJN LIEČIVA • Genomika a funkčná proteomika • 3Dmodelovanie, NMR, rtg-kryštal. ai. Dizajn PNP inhibítora – zvyšuje účinnosť liečby ddINOZÍNOM

9. ZÁKLADNÁ CHARAKTERISTIKA • Fyzikálno-chemické vlastnosti • Biologické účinky – predpoklad • Metabolizmus a degradácia • Predpokladané vedľajšie účinky • Výrobný proces vrátane purifikácie • Dávkovanie a indikácia Patent 1

10. PATENTOVÉ KONANIE • Monopol garantovaný patentovým úradom pre objaviteľa na komerčné využitie objavu najviac na 20 rokov, • Okrem tzv. „orphan drugs” • Patentuje sa aj výrobný procesP2 a využitie – indikácia liečiva P3-n Podmienkou patentovateľnosti je tzv. „ľudský faktor”

11. PREDKLINICKÉ SKÚŠKY • Farmakokinetika • Farmakodynamika • Štúdium toxicity –krátkodobej, dlhodobej, reproduktívnej a LD50 • Mutagenicita • Karcinogenicita • Alergenicita • Imunogenicita DMF

12. KLINICKÉ SKÚŠKY • Prvý stupeň – vylúči riziko, optimalizuje preskripciu (spôsob aj frekvenciu) 1 rok na 10-100 zdravých d. • Druhý stupeň – dokáže bezpečnosť, naznačí efektívnosť 1-2 roky na 200-300 pacientoch • Tretí stupeň – potvrdí bezpečnosť a efektívnosť končí, keď potvrdí hore uvedené *

13. DIZAJN KS a PRODUKCIA • Kontrola – náhodná, nenáhodná - skrížená kontrola - slepá vzorka • Výber – odstráni subjektívny faktor Charakteristika A predklinika - mg KS I, II a II Poloprevádzka - g PRODUKCIA komerčného preparátu – výroba 10-100 kg

14. VÝROBNÝ PROCES I • Up-stream procesy • Zbierka kmeňov • Laboratórne merítko • Malý bioreaktor • Down-stream procesy • Purifikácia produktu • Analýza produktu • Lieková formulácia produktu, balenie

15. EKOKINÁZA – racionálny dizajn tPA • Gén skrátený na 355 AK, nevyžaduje GLY • Obsahuje fibrín selektívnu doménu • Má zachovanú proteázovú aktivitu E. coli fermentácia sedimentácia Disrupcia Sedimentácia IT Afin. Chrom.* renaturácia ionomenič ultrafiltrácia diafiltrácia lyofilizácia ultrafiltácia formulácia EKOKINÁZA Na trhu EÚ od r. 1996 v USA nie! Majú CathFlo Activase 

16. VÝROBNÝ PROCES II • Zásady GGMP – kvalita riadenia - kvalita personálu - stroje a zariadenia - dokumentácia - analýza a kontrola • Stroje a zariadenia – musia maximálne efektívne zabrániť kontaminácii produktu

17. „ČISTÉ PRIESTORY” • Dezinfikovateľné povrchy • Filtrovaný vzduch –HEPA filtre

18. Air-lock • Vstupy a výstupy a čistej komory

19. EU normy pre čisté komory • Maximum povolených častíc na m3 USA A+B = Class 100M3.5 C= Class 10000M5.5 D= Class 100000M6.5

20. „ČISTÁ VODA” • Najvyšší štandard kvality- API (WFI) • Musí byť „apyrogénna” – má vlastný okruh Čistenie pitnej vody: filtrácia organická pasca aktívne uhlie ANEX reverzná osmóza /destilácia WFI mikrofilter KATEX Na 1 kg biofarmaceutika fermentáciou potrebujete 30 000 l WFI!!!

21. FINÁLNY PRODUKT • Liekopis „Martindale” viac ako 5000 l. • Lieková formula – obsahuje všetky prídavné látky, ktoré sa nachádzajú v konečnom produkte okrem látky účinnej • Analýza produktu: ELFO - denaturačná, nedenaturačná, - kapilárna, 2D, izoelektrofokusácia, - HPLC, MS, AA, imunoassay ap.

22. SCHVAĽOVACIE KONANIE USA • FDA – je súčasťou D. Health &Humanity Services • CDER – posudzuje predkliniku, - dohliada na výrobu - chráni práva pacientov • NDA- 300kapitol 120 000 strán, 20-30 mesiacov do skončenia KS • PLA spis má 15 častíviac ako 400 strán „clock-stop“ najviac 30 dní NDA = New Drug Application, PLA = Product Licence Application

23. SCHVAĽOVACÍ PROCES EÚ • EMEA – závisí od národných autorít „clock-stop“ sa predĺži na 100-200 dní Ciele – zjednodušiť a harmonizovať schvaľovací proces – jednotný trh Prekážka: jazyková bariéra(návody) • MAKRETING 33% EU,31%USA,21%J 15% 371mil 249mil 124mil ZS.