微生物が生み出す医薬品 その他の医薬品

1. 微生物が生み出す医薬品 その他の医薬品

2. 天然物由来医薬品の売上げ（2011年，億円） タクロリムス 免疫抑制薬 微生物産物 471 クラリスロマイシン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 355 プラバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物＋微生物変換 330 ボグリボース 糖尿病治療薬 微生物産物＋化学変換 260 セフカペンピボキシル 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 205 ドセタキセル 抗がん剤 植物産物＋化学変換 190 セフジトレンピボキシル 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 180 タゾバクタム＋ピペラシリン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 175 アジスロマイシン 抗菌薬 微生物産物＋化学変換 155 シンバスタチン 高脂血症用薬 微生物産物＋化学変換 125 ミカファンギン 抗真菌薬 微生物産物＋化学変換 125 パクリタキセル 抗がん剤 植物産物 120

3. 微生物由来の免疫抑制薬

4. 免疫抑制薬 ・臓器移植・・・拒絶反応 　　細胞障害性Ｔ細胞　→　移植臓器 ・自己免疫疾患 　　細胞障害性Ｔ細胞　→　自己抗原 ・アレルギー性炎症（アトピー性皮膚炎） 　　ヘルパーＴ細胞のバランス変化（Th1/Th2）

5. シクロスポリン Trichoderma inflatum 臓器移植，骨髄移植における 拒絶反応の抑制 ベーチェット病，乾癬（内服，注射） 副作用：強い腎毒性

6. 混合リンパ球反応 (MLR) BALB/cマウスリンパ球 （Stimulator） C57BL/6マウスリンパ球 （Responder） + マイトマイシンＣ 微生物培養液 Responderの増殖 [3H]-チミジンの取り込み

7. Streptomyces tsukubaensis 臓器移植における拒絶反応の抑制（内服，注射） アトピー性皮膚炎（外用） タクロリムス（FK506）

8. FK506のin vitro免疫抑制作用 (IC50, nM) 動物 FK506 シクロスポリン MLRヒト 0.22 14 細胞障害性Ｔ細胞生成 マウス 0.2 24 IL-2産生 ヒト 0.1 10 IL-3産生 マウス 0.3 32 骨髄球増殖 マウス 1400 800 FK506のin vivo免疫抑制作用 (ED50, mg/kg) 臓器移植モデル 動物 FK506 シクロスポリン 心臓 ラット（po） 1.0 10 肝臓 犬（po） 1.0 20

9. タクロリムス シクロスポリン Streptomyces tsukubaensis Trichoderma inflatum シクロフィリン シクロスポリン NFAT IL-2 カルシニューリン FKBP12 タクロリムス

10. 臓器移植後の健康状態 心臓移植者 腎臓移植者 移植者全体 肝臓移植者 体調が非常に悪い 1.1% 体調が非常に悪い 0% 体調が悪い 0% どちらともいえない 0% 体調が非常に悪い 1.2% 体調が 非常に悪い 0% 体調が 悪い 8.4% 体調が 悪い 体調が 悪い まったく健康 まったく健康 8.5% 11.8% まったく 健康 28.6% 13% 14.3% まったく 健康 28.6% どちらとも いえない 16.8% どちらとも いえない 17.3% どちらとも いえない 14.3% ほぼ健康 71.4% ほぼ健康 60.5% ほぼ健康 61.3% ほぼ健康 42.9%

11. ミコフェノール酸モフェチル ミゾリビン Penicillium brevi-compactum Eupenicillium brefeldianum ミゾリビン ミコフェノール酸 GMP IMPデヒドロゲナーゼ IMP XMP

12. mTOR阻害薬 薬剤 + FKBP12 mTOR (mammalian target of rapamaycin) T細胞増殖抑制 Streptomyces hygroscopicus ラパマイシン エベロリムス 心移植における拒絶反応の抑制（経口） 副作用：口内炎，腎障害

13. 免疫賦活薬 クレスチン カワラタケ抽出成分 ピシバニール 溶連菌製剤 レンチナン β-(1→3)-グルカン（シイタケ） シゾフィラン β-(1→3)-グルカン（スエヒロタケ） 丸山ワクチン 結核菌抽出物 ・がん治療を目的に開発 ・高分子で化学的に不均一な製剤 ・作用機構が不明 ・有効性が不明瞭

14. エキソペプチダーゼ阻害物質 ウベニメクス Streptomyces olivoreticuli 成人非リンパ性白血病の寛解導入後の維持療法（経口） 作用機序：アミノペプチダーゼＢ阻害 　　　　　　　　→　T細胞，NK細胞，マクロファージ活性化

15. 微生物由来の高脂血症治療薬

16. 主要死因別死亡率(人口10万対)の年次推移 1945～2011年 250 悪性新生物 結核 200 脳血管疾患 心疾患 150 死亡率(人口10万対） 100 肺炎 50 0 17 2005 23 2010 平成2 1990 7 1995 12 2000 45 1970 60 1985 35 1960 55 1980 50 1975 40 1965 25 1950 30 1955 昭和20年 1945 人口動態統計 厚生労働省大臣官房統計情報部 注： 1995年の心疾患の低下および脳血管疾患の上昇は、ICD-10の適用と死亡診断書の改正による影響が考えられる。

17. 高コレステロール血症治療薬 心疾患（死因２位） 　心筋梗塞・・・冠状動脈の動脈硬化による狭窄 脳血管疾患（死因４位） 　脳梗塞・・・脳血管の動脈硬化から生じる脳血栓 血中コレステロール（LDLコレステロール）高 血管内壁に変性コレステロール沈着 動脈硬化 血中コレステロールの２／３は肝臓で合成される

18. コレステロール生合成系 14C-酢酸 アセチルCoA×3 ラット肝酵素系 イソペンテニル二リン酸 メバロン酸 HMG-CoA ステロイドホルモン コレステロール

19. HMG-CoA還元酵素阻害薬ML-236Bの発見 ML-236B (コンパクチン) Penicillium citrinum HMG-CoA 還元酵素 メバロン酸 HMG-CoA コレステロール

20. スタチン類のコレステロール生合成抑制作用 IC50 (ng/ml) ML-236B プラバスタチン ロバスタチン シンバスタチン ラット肝臓無細胞システム 1.7 0.8 0.5 0.5 ラット肝細胞 7.0 2.2 1.9 1.4 ラット脾臓細胞 1.3 70 1.4 2.2 マウスL細胞 2.7 600 0.8 1.6 ヒト皮膚線維芽細胞 1.6 200 1.6 1.2 ML-236B R1 = H R2 = H ロバスタチン R1 = CH3 R2 = H シンバスタチン R1 = CH3 R2 = CH3 プラバスタチン

21. 微生物変換によるプラバスタチンの製造 Streptomyces carbophilus プラバスタチン ML-236B ナトリウム

22. プラバスタチンのコレステロール低下作用 HMG-CoA還元酵素活性 コレステロール HMG-CoAレダクターゼ産生 肝臓 LDL受容体 血中LDL回収量 血中コレステロール

23. シンバスタチン（125億円/年） プラバスタチン（330億円/年） フルバスタチン（95億円/年） アトルバスタチン（965億円/年） ピタバスタチン（440億円/年） ロスバスタチン（715億円/年）

24. α−グルコシダーゼ 阻害薬 糖尿病治療薬 （食後過血糖改善薬) インスリン分泌量↓ インスリン標的組織の感受性↓ 血糖値↑ 網膜症，腎症，神経障害

25. バリダマイシン Streptomyces hygroscopicus 農薬用抗生物質 α−グルコシダーゼ阻害薬 アカルボース Actinoplanes sp. アミラーゼ阻害による副作用 マルトース α−グルコシダーゼ グルコース α−グルコシダーゼ阻害 による食後過血糖抑制

26. α−グルコシダーゼ阻害薬 バリダマイシン Streptomyces hygroscopicus バリエナミン バリダミン バリオールアミン ボグリボース アミラーゼ阻害作用がない

27. α−グルコシダーゼ阻害薬 Streptomyces roseochromogenes Streptomyces lavendulae NaBH4 デオキシノジリマイシン ノジリマイシン ミグリトール α−グルコシダーゼ阻害活性 小腸上部で吸収 アミラーゼ阻害作用がない

28. リパーゼ阻害薬 脂質の分解吸収↓ Streptomyces toxytricini リプスタチン 抗肥満薬 オーリスタット

29. 合成医薬　vs　微生物由来医薬 　合成 　微生物 構造の新しさ 既知構造の組合せ ユニークなことがある 構造の複雑さ 単純 複雑なものが多い 構造展開 容易 複雑ゆえに困難 生産性 高 低（初期） 製造法 個別の合成法 同様の発酵法 製造コスト 高 低 探索効率 ６千 ～ １万／日 数百 ～ 千／日 不得意分野 なし 抗生物質，抗がん剤以外