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Efecto de inmunosupresores sobre el SNC

Efecto de inmunosupresores sobre el SNC. Reunión clínica Servicio de Neuropsiquiatría Infantil- HBSA. Dra Andrea Godoy P. Residente Psiquiatría Infantil CPU Supervisor: Dra Alejandra Hernandez G. 14 Marzo, 2014. Fármacos inmunosupresores.

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Efecto de inmunosupresores sobre el SNC

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  1. Efecto de inmunosupresores sobre el SNC Reunión clínica Servicio de Neuropsiquiatría Infantil- HBSA Dra Andrea Godoy P. Residente Psiquiatría Infantil CPU Supervisor: Dra Alejandra Hernandez G. 14 Marzo, 2014

  2. Fármacos inmunosupresores • Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in theevaluation of immunosuppressiveagents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254 • Dougan, C., Ormerod, I. (2004). J NeurolNeurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

  3. Fármacos inmunosupresores Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in theevaluation of immunosuppressiveagents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

  4. Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in theevaluation of immunosuppressiveagents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

  5. Fármacos inmunosupresores Halloran, P. (2004). ImmunosuppressiveDrugsforKidneyTransplantation. The new englandjournal of medicine. 351;26

  6. Fármacos inmunosupresores González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathydueto Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

  7. Neurotoxicidad de inmunosupresores Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´sapproachtotheimmunosupressedpatient.J NeurolNeurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

  8. Corticoides Efectos neurológicos

  9. Glucocorticoides • Los fármacos glucocorticoides son usados en un amplio espectro de patologías en pediatría • Niveles variables de glucocorticoides circulantes han demostrado influir en el cerebro en todas las fases de la vida, desde la etapa fetal, hasta la vejez. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  10. Glucocorticoides Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  11. Receptor de glucocorticoides • MR une GC endógenos con 10 veces mayor afinidad que GCr. • Sexo y hormonas y edad afectan la distribución de receptores. GR > en corteza prefrontal durante infancia Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  12. Receptor de glucocorticoides • Acción activando la expresión de genes que regulan la respuesta inflamatoria (NF-kβ, AP-1, STAT, NFTA, c-Jun, Fos,) • Inhiben la producción de citoquinas y proteínas pro inflamatorias (quimiotácticas y adhesinas) • Hay identificados ≈550 polimorfismos para el receptor Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  13. Receptor de glucocorticoides Regulación de emociones, memoria emocional Apetito, comportamiento, ciclo sueño vigilia Altos niveles de cortisol= atrofia hipocampal, disfunción cognitiva. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  14. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  15. Neurotoxicidad de los glucocorticoides • Amplio uso farmacológico • 20% de quienes los reciben en altas dosis desarrolla trastornos psiquiátricos (depresión, manía y psicosis) • 75% reporta síntomas psiquiátricos que remiten con la suspensión de la terapia. • Los efectos adversos más conocidos están en relación con el aumento de peso, las alteraciones del matabolismo óseo y la hiperglicemia, existiendo cada vez más estudios sobre los efectos sobre el SNC. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  16. Neurotoxicidad de los glucocorticoides • Efectos tiempo dependientes: se calcula un riesgo de 22,2% x persona x año con el 1º tratamiento, 14% x persona x año para el 2º curso y 11,7% por persona al año para el 3º curso. • Los efectos pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento; 86% dentro de los primeros 5 días, en promedio 11,5 días. El 89% desarrolló síntomas dentro de 6 semanas • La duración de los efectos neuropsiquiátricos es variable, depende de la severidad de los síntomas, la discontinuación del tratamiento y el consumo concomitante de otros fármacos. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  17. Neurotoxicidad de los glucocorticoidesFactores que aumentan el riesgo Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  18. Efectos sobre el comportamiento Cortisona70% de los pacientes reportó aumento del apetito con 4-8% aumento de peso en 2 años. (DaSilva 2006) Trastornos del sueño insomnio e inquietud en 73% de los casos Prednisolona“bienestar “ o “euforia esteroidal”, disminución de síntomas depresivos y ansiosos(transitorio) Catatonía Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  19. Efectos psíquicos Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  20. Efectos cognitivos • Déficit en la concentración y memoria, en especial tras tratamientos prolongados con altas dosis • Disminución del volumen del hipocampo y atrofia cerebral, acompañado de disminución del flujo sanguíneo hacia áreas responsables de las funciones cognitivas. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervoussystemsideeffects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics.Vol4, 1

  21. Efectos de la administración prenatal Niños Ratones Monos En niños hijos de madres que recibieron dosis antenatales, se observó dificultades en la atención, peor desarrollo cognitivo, del comportamiento social y del lenguaje. Niños de 3 años con dosis antenatales repetidas de corticoides eran más agresivos y destructivos. Sin evidencia para cuestionar la dosis para prevenir distress respiratorio. En ratones que recibieron una sola dosis alta de dexametasona, se observaron cambios estructurales donde se reduce la proliferación y la plasticidad neuronal Defectos en la mielinización y un menor tamaño cerebral en especial del hipocampo Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  22. Efectos de la administración en neonatos Estudios en prematuros han descartado un mayor riesgo de PC, pero mantienen la relación con un peor rendimiento en evaluaciones neurocognitivas a los 4 y 11 años, principalmente cuando se administra la 1º semana de vida. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  23. Efectos de la administración en niños Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  24. Disminuye la excitabilidad neuronal, aumenta la concentración de glutamato extracelular  neurotoxicidad Mecanismos de neurotoxicidad • GC disminuye la captación de glucosa en glía y neuronas del hipocampo. Cuando el deterioro metabólico es severo o prolongado, se detiene la proliferación celular o la célula induce apoptosis. • Regulación anormal persistente de la actividad sináptica en los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. • Interfiere con el proceso de diferenciación de oligodendrocitos a productores de mielina • Aumento del influjo de calcio a las neuronas (hipocampo con una enzima que aumenta localmente la concentración de GC) • GC Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenousglucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). EuropeanJournal of paediatricneurology. 15,465-477

  25. Metotrexato Efectos neurológicos

  26. Metotrexato: mecanismo de acción - Análogo estructural del ácido fólico, actúa inhibiendo competitivamente a la diihidrofolatoreductasa (DHFR). - Deprivaa las células de ácido tetrahidrofólico, e inhibiendo el metabolismo de las purinas necesarios para la reproducción celular. - Es altamente iónico y no liposoluble, no penetra la BHE con facilidad González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathydueto Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

  27. Metotrexato: mecanismo de acción http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

  28. Vía metabólica del ácido fólico

  29. Metotrexato: mecanismo de acción http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

  30. Mecanismo de neurotoxicidad Se ha propuesto un aumento de la homocisteína generando lesión endotelial. Metabolitos de la homocisteína, que son aminoácidos que actúan como neurotrasmisores, afectan reacciones de trasmetilación de neurotrasmisores y de la proteína básica de mielina y reduciendo la producción de lípidos de membranas neuronales causando desmielinización. E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

  31. Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato - González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathydueto Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183 - C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathysyndrome and oral methotrexate. ClinicalNeurology and Neurosurgery. 114, 725–727

  32. Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato 50% del MTX se une a albúmina Es fácilmente desplazado drogas que se unen a albúmina con alta afinidad Salicilatos Sulfonamidas (TMP-SMX) Fenitoína Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicityfromthiscombinationcontinuestooccur. Canadian FamilyPhysician. Vol 60

  33. Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato • C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathysyndrome and oral methotrexate. ClinicalNeurology and Neurosurgery. 114, 725–727 • E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

  34. Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato • C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathysyndrome and oral methotrexate. ClinicalNeurology and Neurosurgery. 114, 725–727 • E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

  35. Leucoencefalopatía por metotrexato La leucoencefalopatía es poco frecuente, y puede presentarse desde leve y reversible, hasta necrotizante, irreversible y con resultado de muerte. González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathydueto Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

  36. Leucoencefalopatía por metotrexato González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathydueto Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

  37. Leucoencefalopatía: RNM T2 DWI RNM típico: lesiones de la sustancia blanca hiperintensas, simétricas, localizadas preferentemente en la región parieto occipital, en T2 y Flair. FLAIR axial González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathydueto Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

  38. PRES por metotrexato(posterior reversible encephalopathysyndrome) Cefalea Convulsiones (88%) Síntomas Alteraciones visuales (60% visión borrosa) Incluso ceguera cortical Alteraciones del estado mental (coma) Presión arterial normal (30%) C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathysyndrome and oral methotrexate. ClinicalNeurology and Neurosurgery. 114, 725–727

  39. PRES por metotrexato: Patogenia Puede explicar la alta prevalencia de déficit visuales como forma de presentación C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathysyndrome and oral methotrexate. ClinicalNeurology and Neurosurgery. 114, 725–727

  40. PRES por metotrexato: Neuroimágenes RNM con lesiones simétricas corticales y subcorticales localizadas en áreas de circulación posterior. Sin embargo puede existir compromiso de áreas frontales, tálamo e incluso medular. Las lesiones son reversibles , con resolución clínica e imageneológica al suspender el MTX entre 1 y 5 meses. C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathysyndrome and oral methotrexate. ClinicalNeurology and Neurosurgery. 114, 725–727

  41. Hemiparesia y parálisis facial transitoria por metotrexato Literatura reporta 2 casos Ambos pacientes con leucemia linfocítica aguda en quimioterapia Síntomas comenzaron a los 20 días de iniciado el protocolo de metotrexato Se plantea que la baja frecuencia de síntomas del SNC se explica por el uso de corticoides concomitantes usados en el tratamiento de la leucemia E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

  42. RNM Hiperintensidadsimétrica en las imágenes de difusión ponderada (DWI), con disminución del coeficiente de difusión aparente (ADC) de la sustancia blanca, sin compromiso de la corteza y sustancia gris profunda. Estas alteraciones son previas a las vistas en FLAIR, y aparecen desde 1 hora de instalados los síntomas. E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

  43. Efectos neuropsicológicos del metotrexato a largo plazo Protocolo Tratamiento de leucemia Altas dosis de metotrexato “intensa directa” (intratecal) Dosis moderada de metotrexato (menor dosis, vía EV) ≥ 2,6 años desde el fin del tratamiento • RNM • Evaluación neuropsicológica Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervoussystem late effects in childentreatedonPediatricOncologyGroup (POG) P96605 (standardrisk) and P9201 (lesserrisk) acutelynphoblasticleukemiaprotocols (ACCL0131): A Methotrexateconsequence? A reportfromtheChildren´sOncologyGroup. Jornal of pediatrichematology/oncology. 36,1; 8-15.

  44. Efectos neuropsicológicos del metotrexato a largo plazo • Los niños del protocolo “Intenso directo” presentaron significativamente más leucoencefalopatía, indentificada incluso hasta 7,7 años desde en fin del tratamiento. • 40% del mismo grupo obtuvo CI < 85 total o verbal. • Los niños de ambos protocolos presentaron más problemas en la atención en comparación con datos epidemiológicos, pero los niños del protocolo intensivo obtuvieron puntaje significativamente más bajos que los del protocolo menos agresivo. Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervoussystem late effects in childentreatedonPediatricOncologyGroup (POG) P96605 (standardrisk) and P9201 (lesserrisk) acutelynphoblasticleukemiaprotocols (ACCL0131): A Methotrexateconsequence? A reportfromtheChildren´sOncologyGroup. Jornal of pediatrichematology/oncology. 36,1; 8-15.

  45. Aproximación clínica del paciente inmunodeprimido con síntomas neurológicos

  46. Aproximación clínica del paciente inmunodeprimido con síntomas neurológicos Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´sapproachtotheimmunosupressedpatient.J NeurolNeurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

  47. Aproximación clínica del paciente inmunodeprimido con síntomas neurológicos Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´sapproachtotheimmunosupressedpatient.J NeurolNeurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

  48. Volviendo al caso clínico…

  49. Caso clínico

  50. Caso clínico

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