Nefrotoksisitas

1. Nefrotoksisitas Hanif Nasiatul B Lab Farmasi Klinis Unsoed

2. Definisi Nefrotoksisitas (toksisitas pada ginjal) menunjukkan gangguan atau kerusakan ginjal (nefron) karena bahan kimia.

3. PENDAHULUAN Fungsi Ginjal: 1. Pengaturan homeostasis 2. Biosintesa dan metabolisme hormon 3. Ekskresi bahan yang tdk diperlukan

6. PENDAHULUAN • Ginjaldanaksiobat Ginjal: organ ekskresiobat & metabolitnya Perubahanfungsiginjalmempengaruhiekskresiobat & metabolitnya intensitasdandurasiaksiobat • Aksibbrpobatpadaginjal fungsiglomerulardantubular

7. Absorpsi, distribusi & Bioavailability obat pada renal disease • Misal GGK --- peningkatan prod. ammonia lambung, amonia buffer hydrochloridameningkatkan pH lambungshgmenurunkanabsorpsicloxacillin, ferrous sulfate, folic acid, danchlorpropamide • Perubahanabsorpsiterjadipadainjeksisubcutandan intramuscular mis GGA dengan shock danhypotensiabsorpsijelekkarenamenurunnyaperfusijaringan

8. Absorpsi, distribusi & Bioavailability obatpada renal disease • Distribusiobatpadagangguanginjal * Peningkatanseny. asamdalam plasma (free fatty acid, indoxyl sulfate) * Perubahankonsentrasi ion hydrogen * Penurunan protein binding beberapaobat : theophylline, phenytoin, metotrexate, diazepam, prazozin, furosemid, warfarin, barbiturat, clofibrate, morphin, salisylatedandicloxacicline

9. Drug that are eliminated almost exclusively by the kidney

10. Half life and dose interval of some antibotics in renal disorders

11. Renal impairment criteria Renal impairment based in creatinine clearance

12. Drug that are eliminated partly metabolised and partly eliminated by the kidney

13. Renal impairment based in Glomerular Filtration Rate

14. Faktor yang mempengaruhi nefrotoksisitas • Aliran darah ke ginjal yang tinggi • Konsentrasi zat kimia di tubular fluid • Reabsorbsi atau sekresi melaui tubullar cells • Aktivasi toksikan menjadi lebih aktif, metabolit reaktif

15. Toksisitas pada ginjal mempengaruhi fungsinya : • manifestasi klinik : meningkatnya glukosa., protein dan asam amino pada urin • Perubahan pada volume, osmolalitas dan pH urin • Perubahan pada blood urea nitrogen (BUN), kreatinin serum, klirens kreatinin

16. DRUG INDUCE RENAL DISEASE • Functional acute renal disease Cyclosporin dose dependent, ACEIs, NSAIDs • Acute intrinsic renal failure Acute tubular necrosis : Exogenous toxins : radiographic contras media, heavy metals, Drugs (amphotericin > 2-3 g, aminoglycoside) Acute interstitial necrosis Penicillins, Ciprofloxacin, Sulfonamides • Postrenal renal failure Renal pelvis or tubular – Crystal deposisition Indinavir, sulfonamides, acyclovir

17. Gambar. Ginjal yang mengalaminekrotik, nephrosisdangagalginjalpenderitaitai-itai disease Gambar. Gambaranhistopatologik yang menunjukkandegenerasitubulusdanglomerolus

18. Pada dasarnya fungsi ginjal adalah menyaring / membersihkan plasma darah dari bahan-bahan yang terlarut, termasuk disini obat-obatan • Sebagian besar obat-obatan akan diekskresikan lewat ginjal (urine) • Dosis obat-obatan yang diekskresikan lewat ginjal yang bersifat Nefrotoksik harus diperhatikan, karena dapat terjadi komulasi dan mempercepat kemunduran fungsi ginjal.

19. Seperti diketahui pemakaian obat yang nefrotoksik dalam jangka lama dapat menimbulkan “drug induced Nefropati” yang akhirnya menjadi GGK terminal • Pemakaian obat pada gangguan ginjal selain mengetahui obat Nefrotoksik, tetapi juga harus tahu ekskresinya lewat ginjal, hepar, atau feces, dan kelarutanya pada air (hydrophylic) atau lemak (Lyphophylic)

20. Drug induced renal desase

21. Macam Obat yang Nefrotoksik • Aminoglikoside : Efektif untuk gram negatif, tetapi Nefrotoksis. Pemakaian pada gangguan ginjal : • Dosis sama, interval diperpanjang • Dosis kecil interval sama • Monitor ureum/creatinin dn kadar obat dalam plasma • Sulfonamid : Ekskresi lewat ginjal, sering dipakai pada HIV/AIDS. Bila terpaksa dipakai: • Mempertahankan hidrasi  diuresis 1500 cc/24 jam • Alkalinasi dengan sodium bicarbonat pH urine > 7,5 • Pemeriksaan urine berkala mendeteksi adanya Hematuria.

22. Amphotericyn B : Obat jamur sangat Nefrotoksik, larut dalam air. • Rifampisin : Obat TBC, toksitas tergantung lama pemakaian bersifat reversible • Asiklovir : Anti virus tidak larut air, terjadi presipitasi pada tubulus  obstruksi bersifat reversible • Penisilin, Sefalosforin, Betalaktam : Tidak langsung Nefrotoksik, tetapi terjadi Nefropati terutama metisilin, Penisilin, dan Ampisilin. Sefalosforin bila dosis tinggi dapat Nefrotoksis.

23. Vankomisin : Sangat toksis, bila terpaksa dipakai harus monitoring yang ketat; urine, plasma darah, ureum / kreatinin. • NSAID : Menghambat efek Prostaglandin. Prostaglandin menimbulkan dilatasi kapiler ginjal, menurunkan resistensi kapiler ginjal, meningkatkan perfusi ginjal • Tetrasiklin : Menimbulkan Fanconis’s Syndrome, Hiperkatabolik degan kenaikan urea • Metotrexate : Dosis tinggi menimbulkan Tubular Nekrosis Akut dan pengendapan di Tubulus.

24. Nefrotoksisitas oleh NSAID

25. Chloroform : mempengaruhi tubulus dan nekrosis

26. Timbal • Timbaldalamtubuhterutamaterikatdalamgugus –SH dalammolekul protein danhalinimenyebabkanhambatanpadaaktivitaskerja system enzim. • Timbaladalahlogamtoksik yang bersifatkumulatif, pada ginjal dapatmenyebabkanaminoasiduria, fosfaturia, glukosuria, nefropati, fibrosis danatrofiglomerular • Kadar Pb dalam air maks 10µg/L (WHO)

27. Toksisitastimbal (Pb) • Sumber:Produksibatery • Solder • kabellistrik • Pelapis PVC (pipa) • Campuranbahanbakarminyak • Produksi cat • PbUsusdarahJaringan • Dalamdarah (CDM) t-1/2 25-30 hari • Jaringanlunak (hati, ginjal) t-1/2 2 bulan • Jaringankeras (tulang, gigi) t-1/2 30-40 tahun • Termakan: 0,3 mg normal • 0,6 mg gejalakronis • 2,5 mg/hr toksik (jangka 4 tahun) • 3,5 mg/hr toksik (jangkabeberapabulan)

28. Gejala toksisitas Pb Toksisitaspadaanak: Anakusiaprasekolah Hidupdidaerahmiskin (kumuh) kasus: 45% daridebu 45% darimakanan 9% dari air terkontaminasi 1% dariudara Gejala: Nafsumakanmenurun Sakitperut, muntah-muntah Lemah, bergerakkaku, sempoyongan Sulitbicara, terbata-bata Ensepalopaty (degenerasiotak) Koma Kronikpadaanakgangguanpadadewasa: Bodoh, gangguanneurologi Sulitberfikir Gangguan mental Kerusakanotakpermanen

29. Cadmium Efek toksik cadmium : • Mempengaruhi reabsorbsi protein di tubulus proximal menyebabkan proteinuria • Cadmium diekskresikan dalam btk komplex (CdMT) yaitu dg protein metallothionein (MT) yang memilki sulfhydryl groups utk berikatan dg logam • Metalotionein mengandung asam amino sistein, dimana Cd terikat dengan gugus sulfhidril (-SH) dalam enzim karboksil sisteinil, histidil, hidroksil dan fosfatil dari protein dan purin. Kemungkinan besar pengaruh toksisitas Cd disebabkan oleh interaksi antara Cd dan protein tersebut, sehingga menimbulkan hambatan terhadap aktivitas kerja enzim. • Dosis lethal 350-8900 mg, t1/2 : 16-33 tahun

30. Cadmium • Keracunan kronis terjadi bila memakan atau inhalasi dosis kecil Cd dalam waktu yang lama. • Gejala akan terjadi setelah selang waktu beberapa lama dan kronik. • Kadmium pada keadaan ini menyebabkan nefrotoksisitas, yaitu gejala proteinuria, glikosuria, dan aminoasidiuria diserta dengan penurunan laju filtrasi glumerolus ginjal. • Kadmium dapat menyebabkan osteomalasea karena terjadinya gangguan daya keseimbangan kandungan kalsium dan fosfat dalam ginjal.

31. Itai-itai disease • -Pertamaditemukandi habitat S. JinzudiJepang • kasus, korbanmerasasakitpadatulang: daerahpingguldaniga • Gejalamirip :rheumatik, neuralgia, neuritis • Rasa sakitpadapinggul: pingguldiangkatsepertibebek • Terjadipadawanitaumur 40 – 50 tahun, hidupdalamlokasiytersebut >30 tahun • Penyakitterusberlanjutsampai 10 tahun • Terjadipatahtulangpadabeberapalokasi: 28 pd tulangiga; dan 72 padatulang yang lain

32. Merkuri • Mercuri menyebabkan nephrotoxic pada membrane sel tubula proksimal • Pada konsentrasi rendah merkuri berikatan dengan sulfhydryl groups pada protein membran sebgai diuretik dengan penghambatan reabsorbsi sodium. • Merkurti mudahteroksidasisehinggabersifatkorosifdanmerusakginj

33. Absorbsi Hg elemen (Hg0) danMeHgpadasel Absorbsi Hg elemen (Hg0) danMeHgpadasel

34. TERIMA KASIH