金属 -salen 配合物在不对称催化中的应用

1. 金属-salen配合物在不对称催化中的应用 章文伟 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

2. 主要内容 • 研究背景 • 金属-Salen配合物在不对称催化中的应用 • 金属-Salen配合物及其特点 • 金属-Salen配合物的合成 • 金属-Salen配合物的应用 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

3. 研究背景 • 手性及其特点 自然界的普遍特征。当分子中存在不对称中心时，分子就存在对映异构体。对映异构体虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，并可能表现出极不相同的生物或生理现象。 手性中心 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

4. (S)-thalidomider（反应停） 致畸剂 (R)-thalidomider（反应停） 镇静剂 研究背景 “反应停”事件： 20世纪50年代末期，欧洲，海豹畸形儿。 • 对映异构体所表现出的不同生理性质，是由于它们分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

5. 获得对映体纯化合物的主要途径 • 天然产物提取 • 外消旋体的手性拆分 产生50 %无用的对映体，是一种很不经济的办法。 • 不对称合成 用纯手性试剂通过与非手性底物的反应生成光学活性化合物，比对映体拆分法更经济、更直接。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

6. 不对称合成 • 广义的定义(Morrison and Mosher): • 一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。 • 分类： • 非对映选择合成（diastereoselective synthesis）:由含手性单元的反应物（底物）分子与一个非手性的普通试剂反应，获得不等量的非对映体产物； • 对映选择合成（enantioselective synthesis）:由包含潜手性单元的反应物（底物）分子与一个手性试剂反应，生成不等量的对映体产物； • 双不对称合成（double asymmetric synthesis）或双立体差异合成（double stereodifferentiating synthesis）:手性反应物与手性试剂之间的择向性反应。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

7. 不对称合成 • 化学计量的不对称反应 • 需要化学计量的手性试剂 • 对环境污染大 • 催化不对称反应 • 仅需催化剂量的手性试剂 • 反应条件温和 • 立体选择性好 • 绿色合成方法 • 酶催化 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

8. 不对称合成 • 成功的不对称合成的标准: • 高的对映体过量（e.e.）; e.e.=[(E1－E2 )/( E1＋E2 )]×100％ • 手性辅剂易于制备并能循环利用； • 可以制备R和S两种构型； • 最好是催化性的合成。 • 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

9. 不对称合成 例： 野依良治 （Ryoji Noyori） (s)-BINAP-Rh+ 1984 年,日本Takasago 制药公司： 1,3-氢转移 (s)-BINAP-Rh+催化加氢是工业规模合成(-)-薄荷醇的关键步骤 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

10. 不对称合成 (s)-BINAP-Ru催化的选择性氢化的药物合成应用举例 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

11. 研究背景 • 不对称合成是有机化学合成的前沿领域。 2001年诺贝尔化学奖授予了美国科学家威廉·诺尔斯（W. S. Knowles）、日本科学家野依良治（Ryoji Noyori）和美国科学家巴里·夏普雷斯（K. B. Sharpless），以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩。 • 不对称催化给制备对映体纯的手性药物和手性材料提供了崭新的机遇和挑战,展现出了良好的应用前景。 • 关键：如何得到好的手性催化剂。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

12. 金属-Salen配合物在不对称催化中的应用 • Salen： 醛和氨缩聚可以生成一种碱类， 由Hugo Schiff发现，通常称为席夫碱。由两个相同的醛分子和一个二胺分子缩聚，生成的螯合席夫碱（Sali-cylaldehydoethylenediamine)，一般简称Salen。 含有 [O,N,N,O] 结构 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

13. 金属-Salen配合物 • Salen的中心位置有[O,N,N,O]四个原子，可以作为某些金属的配体，形成M-Salen（M= Ti, Zr, Fe, Mn, Ni, V, Cu, Co, Zn, Al, Sm等等），根据金属不同, 分别称为某金属-Salen。Salen一般只占据金属的平面内的四个配位，而把轴向配位空出。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

14. 金属-Salen配合物 • 有些金属-salen配合物可以发生聚合反应，形成双核的金属-salen配合物： School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

15. 金属-Salen配合物 • 或者通过碳链相连形成双核乃至多核金属-Salen配合物 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

16. 金属-Salen配合物的特点 • Salen配体是一种中强的给电子体，空间构象比较多变。 • M-[O,N,N,O]可以在一个平面内，但金属的位置以及Salen的空间构型可能因为轴向上的配体而改变。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

17. 金属-Salen配合物的空间构象 • 有些具有八面体结构的金属-Salen如 Ti-Salen和Zr-Salen可以在不同的对映体之间变化，如果要稳定它们的话，可以引入比较大的一个基团（碳链）。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

18. 金属-Salen配合物的空间构象 • 双核M-salen的空间构象更为灵活多变 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

19. 金属-salen的合成 • 根据金属离子的特点而选择不同的金属盐类作为金属载体进行反 应，一般有如下几条路线： School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

20. M-salen合成途径 • Route 1： M(OR)n, (M = Ti, Zr)，对于对水过于敏感的醇盐不适合. 金属与醇盐/Salen配位可逆，不同浓度的醇盐/Salen比会形成不同的M-Salen，但缺点也就在这里：不容易获得较纯的M-Salen，不过R较大时有利于生成配合物纯度。 • Route 2 ：M(NMe2)4 (M = Ti, Zr)，这个路线中合成过程中形成的NHMe2可以挥发除去，而且其带入的N原子可以继续反应，生成多核配体。 • Route 3： M(Mesityl)n(M =Fe, Mn, V, Cu；Mesityl=2,4,6-trimethylbenzene )，这个路径只有一种副产物，而且在不需要生成多核配体时，可以使得生成的配合物结构比较单纯 。 • Route 4：M(OAc)2 (M = Ni, Cu, Co). • Route 5 ：MXn (M=Ti, Zr, V) 。这条路线由两个步骤组成：首先去除Salen上的质子（H+），通过加入NaH或者KH实现；然后再与金属卤化物反应得到M-Salen。在这个过程中，THF通常用来作为金属卤化物的溶剂。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

21. 金属-Salen配合物在催化中的应用 • 由于金属-Salen配合物结构简单、同时具有电子效应和空间效应，而且配合物种类多样化、合成路线简单、因此在不对称催化反应中得到了许多应用。 • 在实际催化过程中，金属-Salen在加成、聚合、环丙烷化、杂Diels-Alder 反应、烯烃不对称催化氧化、以及环氧化合物水解动力学拆分等反应中都显示出了非常好的不对称诱导效果。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

22. 加成反应 A. 芳胺的氰基加成： School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

23. 加成反应 B. 己烯酮的酯化 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

24. 加成反应 C. 芳酮的炔基加成 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

25. 加成反应 D. 芳醛硅氰化 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

26. 聚合反应 A. 芳香醛耦合 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

27. 聚合反应 C. Nozaki–Hiyama反应 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

28. 环丙烷化反应 手性环丙烷结构广泛地存在于天然和人工合成的产物中, 它们中有许多具有重要的生理活性。利用M-Salen配合物催化烯烃的不对称环丙烷反应可以得到很好的结果。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

29. Diels-Alder 反应 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

30. 金属(OXO) -salen 与Salen结合的过渡金属因为价态的变化很灵活，可以很容易生成金属(oxo)-salen，用于氧化还原反应中。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

31. 烯烃不对称环氧化 手性环氧化合物是一种重要的有机反应中间体。因为它具有两个手性碳, 通过选择性开环和官能团转换, 可以方便地合成许多有价值的手性化合物，利用M-Salen催化烯烃不对称环氧化反应可以得到较高ee的产物。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

32. 烯烃不对称环氧化 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

33. 烯烃不对称环氧化机理 • 氧化剂和(salen)Mn配合物作用后，Mn(Ⅲ)被氧化成Mn(Ⅴ)，空间结构为金字塔型。 • 反应机理较复杂，可能的途径有三种，不同的原料可能经历的历程不同。已证明可能存在的历程为： School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

34. 烯烃不对称环氧化机理 自由基机理 协同机理 Mn杂四元环机理 References: 1. Christian Linde et al; Angew. Chem. Int. Ed .EngI. 1997, 36, 1723-1725 2. Torsten Linker; Angew. Chem. Int. Ed .EngI. 1997, 36, 2060-2062 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

35. 环氧化反应影响因素 • 氧化剂: PhIO, NaClO • 轴向配体: 吡啶氮氧化物 • 底物的结构：取代基，顺反异构 • 反应温度：室温，低温 • 溶剂：乙腈，二氯甲烷 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

36. 环氧化反应影响因素 几种氧化剂的比较 • 亚碘酰苯是最早用于手性金属卟啉催化烯烃不对称环氧化的氧化剂,广泛应用于研究环氧化反应的机理。但是,亚碘酰苯相对分子质量大,在固态时不稳定,溶解度小,价格较高,并且容易发生歧化反应,生成的碘苯(PhI)和碘酰苯(PhIO2)在大多数溶剂中都不溶,使得这类化合物作为化学剂量的氧化剂是不实用的。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

37. 环氧化反应影响因素 • NaClO价廉、易得,是常用的氧化剂,用于烯烃环氧化反应时所需条件温和, 所得产物的选择性高, 副产物为氯化钠。早期研究发现, NaClO作为氧化剂的反应结果受pH值和相转移催化剂的影响。在较低pH值时, NaClO受相转移催化剂的影响较小; 而pH值较高(12.5~13.0)时,相转移催化剂对反应结果有较大影响。NaClO是水/油两相反应体系,催化反应时首先在水相生成HClO (HClO是一种弱酸,PKa=7.54), HClO再转移到有机相参与环氧化反应, 因此, 水溶液必须有合适的pH值。1991年, 研究人员将0. 05 mol/L的Na2HPO4和市售NaClO水溶液配成的缓冲溶液用于烯烃的不对称环氧化反应，发现pH值为11.30时,催化顺-β-甲基苯乙烯不对称环氧化反应性能最好, 产率达87%,ee值为82%。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

38. 环氧化反应影响因素 • NaClO体系中加入轴向配体,对烯烃的不对称环氧化反应有利。吡啶氮氧化物是NaClO体系常用的轴向配体,它可以增加催化剂的转化频率,提高其催化性能。通常,降低温度有利于对映体选择性的提高,但是NaClO体系受到反应条件的限制,常在0℃反应。现在,NaClO是Salen Mn(Ⅲ) 催化烯烃不对称环氧化常用的氧化剂。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

39. 环氧化反应影响因素 • 间氯过氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoic acid, m-CPBA)是实验室常用的过酸氧化剂。M-CPBA体系是均相无水反应体系,采用CH2Cl2为溶剂,反应可以在低温下进行。1994年,PAUCKI等首次将m-CPBA用作苯乙烯环氧化的氧化剂, 反应在-78℃下也可迅速完成,催化苯乙烯不对称环氧化的产率达88%, ee值达86%。m-CPBA体系的优点是反应速度快,产物对映体选择性高; 缺点是反应条件苛刻, 副产物中含有羧酸, 对敏感的环氧化物易发生开环或重排反应, 因而限制了其在实际生产中的应用。 • 另外, Salen Mn(Ⅲ)催化体系还可使用H2O2, O2以及过氧乙酸作氧化剂。其中, H2O2和O2作为氧化剂时副产物只有水,被认为是洁净的氧化剂。最近,也有文献报道用过硫酸氢钾制剂、叔丁胺单过硫酸盐、高碘酸盐作烯烃不对称环氧化的氧化剂, 都取得了令人满意的氧化效果。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

40. 环氧化反应影响因素 轴向配体的影响 • 加入供电子的轴向配体(如吡啶氮氧化物)可以提高反应速率和对映体选择性。这是因为供电子配体与氧合Salen-Mn配位,降低了它的路易斯酸性,从而抑制了对酸敏感的环氧化合物的分解。 • 加入吡啶氮氧化物、吡啶和咪唑等氮杂环化合物可以影响Salen-Mn(Ⅲ)催化烯烃环氧化反应的速率、产率、立体选择性和对映体选择性。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

41. 环氧化反应影响因素 • 轴向配体需过量(相对于催化剂), 因为它在反应过程中被氧化。HASHIHAYATA等首先报道了供电子轴向配体的影响,发现2-甲基咪唑和吡啶氮氧化物的衍生物可以提高反应产物的对映体选择性。 • JACOBSEN等报道了4-苯基吡啶氮氧化物是NaClO体系有效的轴向配体。氮氧化物可使Salen-Mn(Ⅴ)配合物更加稳定,且阻碍μ-oxo-Mn(Ⅵ)二聚体的生成。另外,金属原子与一个轴向配体配位后,使金属-氧键与Salen平面更接近。因此,当烯烃从金属-氧键的侧面进攻时,烯烃与Salen配体取代基之间的相互作用更强。在NaClO体系中，氮氧化物还有利于HClO从水相转移到有机相。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

42. 环氧化反应影响因素 • SENANAYAKE等报道了4-(3-苯丙基)吡啶氮氧化物(P3NO)用作NaClO体系的轴向配体,由于其具有较大的立体位阻,在茚的不对称环氧化反应中,产物ee值达88%,收率为90%。 • 在m-CPBA体系中,N-甲基吗啉氮氧化物(N-methylmorpholine N-oxide,NMO)是有效的轴向配体,它可以降低Salen Mn(Ⅲ)配合物的路易斯酸性,影响烯烃进攻催化剂的途径,从而在很大程度上提高产物的对映体选择性。而不加入NMO时,m-CPBA氧化烯烃得到外消旋的环氧化合物,只加入NMO时不能得到环氧化产物。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

43. 环氧化反应影响因素 底物结构影响 • Salen-Mn配合物催化共轭烯烃环氧化的对映体选择性比非共轭烯烃高。 • 催化trans-双取代烯烃环氧化时,只有中等程度的对映体选择性,ee值为40%~80%,ee值随着Salen Mn催化剂和环氧化反应条件而变化。 • 催化cis-双取代烯烃不对称环氧化所得环氧化合物的对映体选择性高,ee值可达99%。 • 对于共轭三取代、四取代烯烃的不对称环氧化,所得环氧化物的ee值也较高。 • 其中与芳基、炔基和烯基共轭的顺式烯烃是Salen Mn(Ⅲ)配合物催化环氧化反应非常好的底物。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

44. 环氧化反应影响因素 反应温度的影响 • 在不对称环氧化反应中,对映体选择性随温度的降低而提高*。例如:PAUCKI等实验证明,在-78℃环氧化末端烯烃苯乙烯,其对映体选择性有很大的提高,由56%提高到86%。原因是烯烃进攻催化剂的途径受到温度的影响**。 *MINUTULO F, PINI D, ANTONELLA P, et al. Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7:2293-2302 ** PAUCKI M, POSPISIL P J, JACOBSEN E N.J Am Chem Soc, 1994, 116 (12):9333-9334 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

45. 环氧化反应影响因素 溶剂的影响 • 催化剂的活性部分为正离子,而极性强的溶剂与之形成较强配位作用,阻碍轴向配体与之配位,同时也阻碍了底物分子与催化剂的接近,因此降低了反应速率。另一方面,由于溶剂分子阻碍底物与催化剂活性中心的配位,也降低了催化剂分子中大基团空间位阻效应对反应的影响,从而降低了ee值*。 • 手性Salen Mn(Ⅲ)配合物催化烯烃不对称环氧化反应可以在乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等中等极性溶剂中进行。 *Reference: Deng L, Jacobsen E N.J.Org. Chem, 1992,57: 4320 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

46. 环氧化合物动力学拆分 利用反应物动力学差异获得单一旋光性的对映体。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

47. 小结 • Salen是具有螯合结构的中等强度的给电子体，易衍生出大量具有不同的空间结构和电子结构的衍生物。这些衍生物作为配体易和金属结合，生成金属-Salen配合物。 • 金属-salen结构简单、配合物种类多样化、合成路线简单、在产生催化作用时，可以通过空间效应和电子效应的影响，提高产物的对映体选择性，因此在不对称催化反应领域中具有很多用途。 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

48. 1HNMR--苯基环氧乙烷 School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University

49. Thank you for your attention! School of Chemistry & Chemical Engineering Nanjing University