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分子流行病学 Molecular Epidemiology

分子流行病学 Molecular Epidemiology. 第一节 概 述. 分子流行病学 (molecular epidemiology) 是近十几年才迅速发展起来的一门流行病学新分支，它是由传统流行病学学科发展的强烈需求和分子生物学理论和技术取得的巨大成就相结合的产物。. 一 产生的背景. ( 一 ) 疾病预防控制中的需求 传染性疾病 耐药性质粒；病原体变异；新发现传染病。 慢性非传染病 多病因、多阶段、多基因、长潜隐期。 人群易感性 生物个体间的遗传和环境不同，易感性差异很大；传统流行病学无法有效测量。

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分子流行病学 Molecular Epidemiology

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Presentation Transcript

  1. 分子流行病学Molecular Epidemiology

  2. 第一节 概 述 分子流行病学(molecular epidemiology)是近十几年才迅速发展起来的一门流行病学新分支，它是由传统流行病学学科发展的强烈需求和分子生物学理论和技术取得的巨大成就相结合的产物。

  3. 一 产生的背景 (一)疾病预防控制中的需求 传染性疾病 耐药性质粒；病原体变异；新发现传染病。 慢性非传染病 多病因、多阶段、多基因、长潜隐期。 人群易感性 生物个体间的遗传和环境不同，易感性差异很大；传统流行病学无法有效测量。 实验医学 实验医学的病因假设和防治措施的人群检验。

  4. (二)分子生物学的快速发展 理论的突破 如：DNA双螺旋结构，遗传中心法则，遗传密码子，RNA逆转录，断裂基因，操纵子模型，限制性内切酶，DNA聚合酶，DNA连结酶，染色体外遗传物质等。 技术的创新 凝胶电泳技术，核酸体外扩增，DNA测序，蛋白质测序，分子杂交，基因克隆，色谱技术，计算机应用。

  5. 二 分子流行病学的产生与发展 (一)概念的演变 国外： 1972年提出“流感分子流行病学”的名词。 1977年英国的定义：分子流行病学是应用精细技术进行生物材料的流行病学研究。

  6. 三 与传统流行病学的关系 暴露---------------------- 暴露(E)与剂量(ED) ↓ 结局---------- 健康态(HC) ←···机体···→临床态(CD) (健康疾病连续带) 传统流行病学 分子流行病学 暴露生物标志------------------- 外暴露标志(EEM)与剂量(EED) 内暴露标志(IEM)与剂量(IED) 生物作用标志(BAM)与剂量(BAD) ____________________________________________________ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 健康疾病连续带：健康态←→亚健康态←→潜在疾病态←→临界疾病态←→亚临床态←→临床态 效应生物标志： HCM EBEM ASFM PM SCCM CDM ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 易感生物标志-----------------------------易感标志与水平(SM & SL) 

  7. 第二节 研究内容 生物标志（测量指标）的研究 暴露测量及其与疾病的关系 效应测量及其与疾病的关系 易感性测量及其与疾病的关系 疾病防治效果评价

  8. 一、生物标志 （一）种类 暴露标志与疾病或健康状态有关的暴露因素的生物标志，包括内暴露标志和外暴露标志。 效应标志指宿主暴露后产生功能性或结构性变化的生物标志，如突变的基因、畸变的染色体等。 易感标志指宿主对疾病发生、发展易感程度的生物标志。

  9. 效应生物标志(effect biomarker) • 指宿主暴露后产生功能或结构性改变的生物标志 • 早期生物效应标志(early biological effect • marker, EBEM) • 结构和功能改变标志(altered structure and • function marker, ASFM) • 病理标志(pathological marker,PM) • 临床疾病标志(clinical disease marker,CDM) 健康状态标志(health condition marker,HCM)

  10. 易感性生物标志(susceptibility biomarker) • 指在暴露因素作用下，宿主对疾病发生、发展易感程度的生物标志 • 　 易感性与宿主的遗传特征、生长发育、营养等有关。 • 　　宿主在不同疾病阶段，可以具有不同的易感性标志。

  11. Downregulation of placental S100P is associated with cadmium exposure in Guiyu, an e-waste recycling town in China • Infection and integration of human papillomavirus in esophageal carcinoma • Polymorphisms and mutations of the folate receptor alpha (FR) gene and risk of gastric cancer in a Chinese population

  12. （二）生物标志的筛选 具有较好的特异性和稳定性 检测方法具有较高的灵敏度，特异度高 检测方法快速、简便

  13. 生物标志特性 分子特性 化学结构、组成、物理特性和稳定性等 时相特性即生物标志在不同HDC阶段的表现和意义 个体内变异 生物标本采集时间、部位等不同造成 个体间变异不同生物个体的检测结果不相同 群体间变异不同生物群体的检测结果不相同 储存变异 生物标志的生物特性、储存条件、储存时 间等都会影响其检测结果

  14. 生物标志检测方法 实用性 研究样本一般较大 一定的实验室条件 可信性可信性强 有效性灵敏度和特异度，注意区分流行病学的灵敏度和实验室测量中所谓的敏感性的不同

  15. 表16-1 传染病研究常用的生物标志 • （3）常用的生物标志 • 传染病生物标志

  16. 慢性非传染病的生物标志 表16-2 慢性非传染性疾病常用的生物标志

  17. 二、暴露测量 外暴露研究 指环境因素暴露，分为生物性因素和非生物性因素。作为分子流行病学测量的生物标志一般是生物性病原因子，如病原生物、生物毒素等。

  18. 生物性病原因子检测鉴定 流感嗜血杆菌 病原生物进化变异规律研究O157大肠杆菌 确定传播途径S.munchen菌感染 非生物性因素的暴露测量 吸烟烟雾

  19. 内暴露研究 传染性疾病 感染状况 传染源追踪 慢性非传染性疾病 内暴露水平 生物作用水平

  20. 效应测量 传染病 免疫效应 病理性效应 慢性非传染病 基因表达异常和代谢异常 基因突变或染色体畸变 健康状态

  21. 易感性测量 遗传性疾病 Huntington病应用分子流行病学方法很快确定了HD基因紧密连锁遗传位点D4S10及其DNA标志。 慢性非传染病 载脂蛋白E(apoE)不同基因型在动脉粥样硬化和冠心病发病中的易感性是不同的。 传染病 不同基因特征的人群对HIV的易感性也具有很大差异。

  22. 疾病防治效果评价 预防接种效果评价 预防接种相关发病研究 慢性非传染病防治效果控制

  23. 第三节 研究方法 测量指标 标本采集 现场调查研究方法 实验室检测技术 研究设计 资料分析

  24. 实例一 • 研究题目 波兰某工业区环境中芳香族化合物暴露人群的DNA加合物研究 • 测量指标DNA加合物/淋巴细胞DNA（介质） • 测量方法 采集血液淋巴细胞，应用荧光检测竞争ELISA法和DNA加合物32P后标记技术。 • 研究设计 采用横断面分析研究；选择煤焦油作业工人为暴露组，当地城市居民和近郊农民分别为对照组。排除年龄、吸烟、其他职业暴露等因素的影响；比较3组DNA加合物水平。

  25. 结果分析 结果：当地城市居民（19例）与煤焦油作业工人（63例）的DNA加合物水平相似，而近郊农民（15例）的DNA加合物水平与煤焦油作业工人相比,仅为后者的二分之一或三分之一。结论：环境中芳香族化合物（煤焦油）暴露可导致体内DNA加合物水平升高。 质量控制 每份标本都同时在2个不同实验室进行检测。结果具有很好的一致性(r=0.66, p<0.01)。

  26. 实例二 • 研究题目 应用HBV-DNA序列多态性研究HBV的传播 • 测量标志 第2551-2650位点核酸序列/血清HBV-DNA（介质） • 测量方法ELISA法和PCR法 • 研究设计 类病例对照研究：96名HBeAg阳性儿童和用ELISA检测HBV血清阳性的97名父母；假设该位点核酸序列在儿童与父母之间分配是随机的。 • 结果分析 结果：该序列在儿童和父母之间是非随机分配的（P<0.00005);结论：HBV具有家庭内传播。 • 质量控制 关于家庭成员之间1%的序列差异的解释。排除了PCR错配可能。

  27. 实例三 • 研究目的 应用PCR测序追踪HIV传染源 • 测量指标HIV/外周血单核细胞（介质） • 测量方法PCR和核酸测序 • 研究设计 横断面调查：1名牙科医生（HIV携带者，可疑传染源），7名HIV感染者（都曾接受该牙医的治疗）；35名当地与牙医无关的HIV感染者。比较这些HIV毒株之间的关系。 • 结果分析 牙医的HIV株与其曾治疗的5名病人的HIV株具有克隆关系，而与其他毒株遗传关系较远。结论：牙医是其曾治疗的5名病人的HIV的传染源。

  28. 第四节 应用前景 传染病预防控制 慢性非传染病预防控制 健康状态研究

  29. 传染病预防控制 病原体耐药、新病原体的出现、病原体变异、发病谱的变化、传染源的判定、传播途径复杂化、疫苗免疫效果下降等，大多需要应用分子流行病学来解决。 病原体研究 人群感染和传染源研究 传播途径研究 人群易感性研究 疫苗及免疫预防制剂的研究 防治对策和措施研究及其效果评价

  30. 慢性非传染病预防控制 暴露测量更加科学、准确；如将暴露测量分为外暴露、内暴露、生物作用剂量等； 细微效应可以察觉，可以测定健康疾病连续带不同阶段的效应指标； 易感性研究深入到基因和分子水平； 防治措施效果评价更加有效。

  31. 健康状态研究 以生物标志为基础的健康状态分布及其影响因素研究正在受到人们的重视； 由于健康相关生物标志的精确测量，使健康促进从模糊走向科学； 随着分子流行病学对不同生物标志分布及其影响因素研究的深入，人们对健康和疾病的发生、发展过程将有更加深入、细致的了解。

  32. 小 结 分子流行病学产生的原因？ （流行病学)实践的需求是学科发展的根本动力。 分子流行病学怎样产生？ 学科分化、交叉和融合产生新的学科或学科分支。 分子生物学提供了条件。

  33. 分子流行病学是什么? 阐明人群和医学相关生物群体中生物标志的分布及其与疾病/健康的关系和影响因素，并研究防治疾病、促进健康的策略与措施的科学。

  34. 分子流行病学做什么？ 暴露测量及其与疾病的关系 效应测量及其与疾病的关系 易感性测量及其与疾病的关系 生物标志（测量指标）的研究 请列举出1-2个分子流行病研究的实例。

  35. 展 望 分子流行病学是一门新兴的边缘学科，尚有很多不成熟的地方，但已显示出了强大的生命力。随着先进的生物标志检测技术、计算机技术、信息技术和统计学方法等的不断引入，分子流行病学将把流行病学提高到一个崭新阶段。

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