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第十七章 免疫调节

第十七章 免疫调节. 免 疫 调 节 （ immune regulation ）. 免疫应答过程中 , 各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制 , 形成正负作用的网络结构 , 并在遗传基因的控制下 , 完成免疫系统对抗原的识别和应答，以维持机体生理功能的平衡和稳定。 作用 ： 1. 提高机体免疫力，排除外来抗原； 2. 减少对自身组织的损伤 ，终止免疫应答。. 不同水平的免疫调节. 基因水平： MHC 分子，非 MHC 分子 分子水平：抗原、抗体、 IC 、补体、激活或抑制性受体 细胞水平： APC 细胞、 T/B 细胞、 NK 细胞

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第十七章 免疫调节

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Presentation Transcript

  1. 第十七章 免疫调节

  2. 免 疫 调 节（immune regulation） 免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,并在遗传基因的控制下,完成免疫系统对抗原的识别和应答，以维持机体生理功能的平衡和稳定。 作用： 1. 提高机体免疫力，排除外来抗原； 2. 减少对自身组织的损伤，终止免疫应答。

  3. 不同水平的免疫调节 • 基因水平：MHC分子，非MHC分子 • 分子水平：抗原、抗体、IC、补体、激活或抑制性受体 • 细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞 • 独特型网络：独特型和抗独特型 • 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 • 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性

  4. 一、基因水平的调节 (一）MHC对免疫应答的调节 1. MHC对T细胞的调节 * 调节T细胞发育 * 调节T细胞识别抗原 * 调节T细胞效应 2. MHC对B细胞的免疫调节 * 调节B细胞活化

  5. (1) MHC参与T细胞的发育

  6. （2）MHC决定T细胞对特定抗原应答的强弱 T:苏氨酸; G:氨基乙酸; A:丙氨酸; L:亮氨酸

  7. (3)淋巴细胞发挥功能受MHC的限制

  8. 2.MHC在B细胞活化、增殖和分化中的作用 *B细胞将抗原肽/MHCII复合物递呈给Th细胞，使之向B细胞提供第二信号及细胞因子，此过程T、B细胞必须为同一MHC基因型。

  9. （二）非MHC基因对免疫应答的调控 * 某些基因可调节M和嗜酸性粒细胞功能，从而影响机体对相关抗原的应答。

  10. 非MHC基因调节：许多非MHC基因参与免疫调节，非MHC基因比MHC多态性少，对疾病易感性的控制也没有MHC强。•如变态反应家族分析在遗传性高IgE家族中找到相关基因“遗传性过敏性基因”,位于11号染色体q。•细胞因子IL-2,4,7,9,15受体的基因突变造成公有链g链缺失，导致严重免疫缺陷综合症，NK,T细胞数量减少，B细胞功能缺损。IL-7R突变，T细胞选择性缺陷。•如在一些有明显易患变态反应性疾病遗传倾向的家系中找到与高IgE水平相关的特应性基因，位于第11对染色体。•此外，编码细胞因子受体基因的多态性与对某种感染的易感性、免疫缺陷综合征及炎症反应相关。如IL-7R突变，选择性T细胞缺陷，而IL-2,4,7,9,15受体的公有链g链缺陷导致T细胞、NK细胞减少，B细胞由于缺乏T细胞辅助而功能不全。如IFNg与IL-12基因突变，可引起Th1功能受损，易感染分支杆菌。非MHC基因调节：许多非MHC基因参与免疫调节，非MHC基因比MHC多态性少，对疾病易感性的控制也没有MHC强。•如变态反应家族分析在遗传性高IgE家族中找到相关基因“遗传性过敏性基因”,位于11号染色体q。•细胞因子IL-2,4,7,9,15受体的基因突变造成公有链g链缺失，导致严重免疫缺陷综合症，NK,T细胞数量减少，B细胞功能缺损。IL-7R突变，T细胞选择性缺陷。•如在一些有明显易患变态反应性疾病遗传倾向的家系中找到与高IgE水平相关的特应性基因，位于第11对染色体。•此外，编码细胞因子受体基因的多态性与对某种感染的易感性、免疫缺陷综合征及炎症反应相关。如IL-7R突变，选择性T细胞缺陷，而IL-2,4,7,9,15受体的公有链g链缺陷导致T细胞、NK细胞减少，B细胞由于缺乏T细胞辅助而功能不全。如IFNg与IL-12基因突变，可引起Th1功能受损，易感染分支杆菌。

  11. 二、分子水平的调节 信号转导 1. 抗原的免疫调节作用 2. 抗体的免疫调节作用 3. 免疫复合物的免疫调节作用 4. 补体的免疫调节作用 5. 激活性或抑制性受体的免疫调节作用

  12. 信号转导和分子水平的调节 免疫细胞激活信号转导中的调节 蛋白质的磷酸化和脱磷酸化分别由功能相 反的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷 酸酶（PTP）所促成。 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分别 带有 ITAM 和 ITIM，各自招募 PTK 和 PTP。

  13. 信号转导的一般性原理蛋白质的磷酸化和脱磷酸化蛋白激酶ATP＋蛋白质 ADP＋蛋白质-p蛋白磷酸酶ADP＋蛋白质-p ATP＋蛋白质

  14. 信号转导的一般性原理蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶 蛋白磷酸酶酪 氨 酸 蛋白酪氨酸 蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 磷酸酶 (PTP)丝/苏氨酸 如 蛋白激酶C 如 钙调磷酸酶 (PKC) (calcineurin)

  15. 信号转导的一般性原理免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM, immunoreceptor tyrosine- based activation motif）… D/E xx YxxL x(7-11) YxxL …

  16. 信号转导的一般性原理免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM, immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif）… I/V x YxxL …

  17. (2)抗原的剂量： 适量免疫正应答 高带耐受和低带耐受 1. 抗原的免疫调节作用 (1)抗原的性质： • 免疫原和耐受原 • TD抗原和TI抗原 • 胞内和胞外寄生的病原体 (3)抗原给予的途径： • 静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受 • 皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答 (4)抗原的结构特点: 抗原的竞争：实质是两种相似的T细胞表位之间对MHC复合物竞争 (5)抗原活化诱导的细胞死亡

  18. 抗原的性质决定免疫应答反应的类型：•如免疫原(大分子、颗粒性、多聚体等）诱导正应答，而小分子、可溶性、单体的耐受原诱导负应答。•蛋白分子（TD抗原）诱导体液及细胞免疫应答，而细菌荚膜多糖（TI抗原）则仅能诱导体液免疫应答（IgM） 的产生。•细胞内寄生的微生物诱导细胞免疫应答，而可溶性蛋白抗原则诱导体液免疫应答。

  19. 抗原剂量对免疫应答的影响

  20. 抗原给予途径对免疫应答的影响 气雾剂 肽 • MBP：髓磷脂硷性蛋白 • EAE：实验性变态反应性脑脊髓炎 • Control：鼻吸入载体

  21. 结构相似的不同抗原之间竞争性调节 识别 应答 无反应性 抗原竞争现象 先进入机体的抗原可抑制随后相隔1～2 周进入的另一种抗原所产生的免疫应答强度。

  22. 2. 抗体的调节作用 (1) 正调：IgM可以促进免疫应答，其机制： • 促进调理作用 (2) 负调：IgG可以抑制免疫应答，其机制： • 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 • 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb (3) 抗体的间接调节作用：调理、激活补体、形成IC

  23. IgM促进免疫应答的机制

  24. 抗体依赖性B细胞抑制

  25. 3. 抗原抗体复合物的调节作用 • 在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过促进免疫调理作用而增强免疫应答； 在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，产生的主要抗体为IgG,且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答。

  26. IgM激活补体， 利于FDC对抗原 的捕获，提供B 细胞识别；此 外，补体的C3d 可与BCR的共受 体结合，提高 BCR对抗原的敏 感性。

  27. 免疫复合物的调节作用 正向调节　 负向调节

  28. 4.补体的调节作用 • FDC表面C3bR捕获 C3b-Ag-Ab复合物， 持续激活B细胞； • Ag-C3d通过CR2 对B细胞活化起共 刺激作用； • 补体的调理作用； • 介导炎症反应。 BCR共受体：CD19/CD21(CR2)/CD81介导炎症反应：补体的活性片段具有趋化和激活免疫细胞的作用。可促进吞噬细胞吞噬抗原，促进抗原递呈，上调免疫应答； 清除抗原异物，下调免疫应答。

  29. 5.免疫细胞表面调节性受体的作用 • (1) 激活受体（正调节） 胞内段含ITAM磷酸化募集酪氨酸激酶(PTK,如ZAP-70)信号分子磷酸化免疫细胞活化 • (2) 抑制性受体（负调节） 胞内段含ITIM磷酸化募集酪氨酸磷酸酶（PTP,如SHP-1)信号分子去磷酸化免疫细胞抑制 ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序，Y为酪氨酸，L/V为亮氨酸或缬氨酸； ITIM：免疫受体酪氨酸抑制基序，I为异亮氨酸，ITIM中供SH2识别的YxxL虽与ITAM的相同，但其酪氨酸一侧相隔一个任意氨基酸后必须是异亮氨酸或缬氨酸等疏水性氨基酸。由此造成带有SH2结构域的PTP，而不是PTK对ITIM中的Yp进行识别。

  30. 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞BCR/Iga/b FcgRⅡB T细胞TCR/CD3 CTLA-4, KIR NK细胞CD16, DAP12 KIR,CD94/NKG2 肥大细胞FceRⅠ FcgRⅡB, gp49B1

  31. 各种免疫细胞的抑制性受体 B细胞：FcRII-B T细胞：CTLA-4 NK细胞：KIR和 CD94/NKG2A 肥大细胞：FcRII-B

  32. ITAM中的酪氨酸发生磷酸化 (p pY)，招募带有SH2的 PTK，通过磷酸化启动激活信号转导途径 细胞活化 ITIM中的酪氨酸发生磷酸化 (p pY)，招募带有SH2的 PTP,通过 脱磷酸化遏止激活信号的转导途径 终止细胞活化

  33. 各种免疫细胞的激活性受体和抑制性受体B-淋巴细胞激活性受体：BCR (mIgM) 和带有ITAM的 Ig/Ig抑制性受体：FcRII-B ( II型 IgG Fc受体), 分子胞内段带有ITIM

  34. 各种免疫细胞的激活性受体和抑制性受体T-淋巴细胞激活性受体: * TCR和带有 ITAM的 CD3分子 、、 链; * CD28，胞内段带有 ITAM抑制性受体: 提供负向协同刺激 信号的 CTLA-4, 胞内段带 有 ITIM

  35. T细胞激活的双重信号 抗原识别信号（第一信号） 来自受体 TCR 和配体《抗原肽-MHC分子》 的结合, 为抗原特异性； 协同刺激信号（第二信号） 来自受体 CD28 和配体 B7 的结合，不显示抗 原特异性。

  36. 向肿瘤细胞导入B7基因使CTL获得第二信号 CTL被有效激活后行使杀伤功能

  37. T细胞激活的第二信号 接受第二信号的受体有两种，它们结构相似但功能相反： CD28：组成性表达；提供激活信 号； 带有 ITAM CTLA- 4：受激后表达；提供抑制 信号；带有ITIM。

  38. T/B细胞激活性受体的调节作用

  39. T/B细胞抑制性受体的调节作用

  40. 各种免疫细胞的激活性受体和抑制性受体NK细胞激活性受体：FcRIII ( CD16) 和KAR， KAR中的DAP12带有ITAM抑制性受体：KIR 和 CD94/NKG2A, 两种分子胞内段皆带有ITIMNK 细胞的抑制性受体直接决定杀伤细胞 的活性

  41. 外来 正常 NK NK + + – 不杀伤 杀伤 感染 肿瘤 NK NK + + 杀伤 杀伤 抑制性受体是否被激活决定了NK 细胞能否行使杀伤功能

  42. NK细胞有两类抑制性受体 KIR：属免疫球蛋白超家族，以HLA I类 分子（HLA-Ia 和 -Ib) 为配体； CD94/NKG2A：属C性凝集素家族，以 HLA-E 为配体。 NK细胞的激活性和抑制性受体分别带有 ITAM和 ITIM

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