Studii de bioechivalen ţă – principii, aplicaţii practice, implicaţii clinice

1. Studii de bioechivalenţă – principii, aplicaţii practice, implicaţii clinice

2. Francois Boucher – Diane au bain

3. 1 Jacob J. Am Med News. February 18, 2002 (decizia American Medical Association) Medicamentele generice – terapie sigură, eficientă şi accesibilă - premise DCI ? Prescripţie [1] Denumire comercială (brand, generic) Factorii de decizie pentru prescrierea genericelor . • dreptul şi obligaţia de a prescrie cele mai eficiente tratamente; • raportul cost / eficienţă;  politica naţională în domeniul medicamentului (presiunile CNAS)

4. 1 Sabatini S, et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397. 1 Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations.23rd ed. 2003. Medicamentele generice – condiţii de substituţie Consecinţele substituţiei în lipsa unor standarde de calitate adecvate CLINICE [1] Supradozare Studii de bioechivalenţă Echivalenţă privind profilul farmacocinetic şi cel de reacţii adverse Subdozare Efecte adverse Aspecte farmaco-economice Costuri suplimentare . Aspecte juridice • Lista medicamentelor generice care pot substitui produsele inovatoare în condiţii de siguranţă (FDA) [2] • Nu se recomandă substituţia pentru produsele generice lipsite de studii de bioechivalenţă (FDA)

5. Vs Vs Conc. Vs Time Studiile de bioechivalenţă Importanţa produsului de referinţă A = B B = C A  C

6. STUDII CLINICE DE BIOECHIVALENŢĂ Design:

7. 125% Pharmacokinetic Reference Range 100% 80% Product ABioequivalent Reference Drug Product BNot Bioequivalent • Studii farmacocinetice • Studii farmacodinamice • Studii clinice comparative • Studii in vitro STUDII CLINICE DE BIOECHIVALENŢĂ Criterii de acceptabilitate – studii farmacocinetice: Metode statistice utilizate: – test parametric (AUC 0, Cmax) – test non-parametric (tmax) – transformare logaritmică pentru analiza de varianţă. Evaluarea siguranţei clinice - monitorizarea, raportarea reacţiilor adverse - analize de laborator: analize hematologice, biochimice, urinare

8. Criterii pentru evaluarea farmacocinetică: STUDII CLINICE DE BIOECHIVALENŢĂ Study Compound Reference Compound • AUC • Area under the concentration- time curve = aria de sub curba concentraţie-timp • Cmax • Concentraţia maximă • Un decalaj mai mare de 20% la Cmaxsau AUC reprezintă o diferenţă semnificativă între medicamentul studiat şi cel de referinţă • Tmax • Timpul până la atingerea concentraţiei maxime Cmax Concentration AUC Tmax Time Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003

9. STUDII CLINICE DE BIOECHIVALENŢĂ • Calculul parametrilor care caracterizează eliminarea ci ci+1 ti ti+1 t

11. DtName: Sbj 24 1200 Test: vs Reference Sbj 24T Undetectable Sbj 24R Outlier 900 C(ng/mL) 600 300 0 0 6 12 18 24 T(h) Profile farmacocinetice individuale

12. DtName: Sbj 20 1800 Test vs. Reference Undetectable Sbj 20R Sbj 20T Outlier 1200 C(ng/mL) 600 0 0 6 12 18 24 T(h) Profile farmacocinetice individuale

13. Profile farmacocinetice individuale – grafic semilogaritmic

14. Plasma concentrations. Test Sbj 01T Sbj 02T 3000 Sbj 03T Sbj 04T Undetectable Sbj 05T Outlier Sbj 06T Sbj 07T Sbj 08T Sbj 09T Sbj 10T Sbj 11T 2000 Sbj 12T Sbj 13T Sbj 14T Sbj 15T C(ng/mL) Sbj 16T Sbj 17T Sbj 18T Sbj 19T 1000 Sbj 20T Sbj 21T Sbj 22T Sbj 23T Sbj 24T 0 0 6 12 18 24 T(h) Profile farmacocinetice individuale – curbe suprapuse (“spaghetti plot”)

15. Plasma concentrations. Reference Sbj 01R Sbj 02R 3000 Sbj 03R Sbj 04R Undetectable Sbj 05R Outlier Sbj 06R Sbj 07R Sbj 08R Sbj 09R Sbj 10R Sbj 11R 2000 Sbj 12R Sbj 13R Sbj 14R Sbj 15R C(ng/mL) Sbj 16R Sbj 17R Sbj 18R Sbj 19R Sbj 20R 1000 Sbj 21R Sbj 22R Sbj 23R Sbj 24R 0 0 6 12 18 24 T(h) Profile farmacocinetice individuale – curbe suprapuse (“spaghetti plot”)

16. Profile farmacocinetice individuale – curbe suprapuse (“spaghetti plot”) -comparaţie

17. Evaluarea bioechivalenţei