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抗原的识别和提呈机制

抗原的识别和提呈机制. 陈 福 祥 博士 电话： 63080932 或 5376 分机. 免疫系统的组成. 中枢 : 胸腺、骨髓. 免疫器官. 周围：淋巴结、脾脏、粘膜 相关淋巴组织等. 免疫系统. 免疫细胞：淋巴细胞、单核 - 巨噬细胞 、 粒细胞、 DC 、肥大细胞、 NK 细胞. 免疫分子：抗体、补体、细胞因子、 MHC 、 TCR 、粘附分子等. Adaptive immunity 获得性 ( 适应性 ) 免疫

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抗原的识别和提呈机制

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Presentation Transcript

  1. 抗原的识别和提呈机制 陈 福 祥 博士 电话：63080932或5376分机

  2. 免疫系统的组成 中枢: 胸腺、骨髓 免疫器官 周围：淋巴结、脾脏、粘膜 相关淋巴组织等 免疫系统 免疫细胞：淋巴细胞、单核-巨噬细胞 、 粒细胞、DC、肥大细胞、 NK细胞 免疫分子：抗体、补体、细胞因子、MHC、 TCR、粘附分子等

  3. Adaptive immunity 获得性(适应性)免疫 • 定义：机体在生活过程中，因接触抗原性物质而获 得的免疫。T、B细胞识别病原体成分后产 生的免疫应答 • 特点：后天获得、有潜伏期、特异性，记忆性 • 参与细胞：T细胞和B细胞 • 起作用时间：晚，一般在感染后4-5天发挥作用

  4. 祖细胞 各种BCR/TCR结构不同的淋巴细胞 克隆清除去除未成熟自身反应性淋巴细胞 自身抗原 自身抗原 成熟未致敏淋巴细胞库 外来抗原 抗原特异性淋巴细胞增殖分化成效应细胞克隆

  5. Innate immunity 固有性免疫应答 • 定义：人类在种系进化过程中形成的、经遗传获得 的免疫，遇病原体后首先并迅速起防卫作 用的免疫应答。 • 组成：皮肤、粘膜及其产物、细胞（NK细胞、单 核-吞噬细胞、DC、NKT、中性粒细胞、T细胞、B1细胞）等 • 特点：先天具有、无潜伏期、无特异性、无记忆性 • 作用时间：0-96小时

  6. 固有免疫 适应性免疫

  7. T细胞对抗原的识别和提呈机制

  8. 抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cell, APC） • 概念：加工、递呈Ag • 特征：表达MHC I、II类分子、CD1分子 • 协同刺激分子（CD80、CD86） • 种类： • 专职APC（DC、Mφ、B） • 非专职APC（血管内皮细胞、上皮细胞）

  9. 专职抗原递呈细胞的特点

  10. HLA I类分子结构 A、模式图；B、极面观；C、侧面观

  11. β1 HLA II 类分子结构 A、模式图；B、极面观；C、侧面观; D、II类分子双二聚体（中线两侧各半）

  12. This shows the structures of the 2CαβTCR (150) versus the G8γδ TCR (153). The TCRβ and the TCRγ chains are in cyan, and the TCRα and γ chains are in vermillion. The CDRs of both are in yellow. The very long TCRδCDR3 in G8, which binds the T10/T22 ligands, is very apparent here but are shorter in most other γδ TCRs. Note the different C region interactions with these TCRs and the deviations from the classic “β barrel” structure in both Cα and Cδ. The prominent Cβ loop to the left is also unusual and may mediate interactions with CD3 or other molecules on the T cell surface

  13. TCR以其互补决定区识别pMHC 右侧为完整的TCR-pMHC三元体。左侧放大部分可见TCR以其CDR3（黄色）识别位于MHC分子抗原结合槽中 的抗原肽，以其CDR1（紫色）和CDR2（澄色）分别识别提呈抗原肽MHC分子的两个螺旋。

  14. MHC II类 MHC I类 APC 2-m 2 2 3 D1 V V 1 1 2 1 D2 CD4 抗原肽 CD8 V V V V D3 D4 C TCR C C C PTK PTK CD8 CTL CD4 Th PTK T-APC相互作用及T细胞抗原识别相关的两种基本结构

  15. MHC 抗原肽TCR CD4 第一信号 APC Th Th CD80/86 CD28 第二信号 MHC-抗原肽-TCR复合物示意图 T-APC间《MHC-抗原肽-TCR》三分子复合体及CD80/86-CD28的相互作用为T 细胞激活提供第一和第二信号

  16. LFA-3 MHC CD80/CD86 CD40 ICAM-1 APC CD4 抗原肽 CD45 TCR Th ITAM CD2    CD28 CD40L LFA-1 CTLA-4 CD3 参与T-APC相互作用的各种主要分子 ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif)

  17. 抗原的递呈途径 • 内体-溶酶体途径(MHC II类分子途径) • 胞质溶胶途径 (MHC I 类分子途径) • 非典型抗原加工途径(交叉提呈)

  18. CD4 Th CD8 CTL TCR TCR 外源性抗原 II类 I类 APC LMP 内源性抗原 抗原肽 CLIP HSP 溶酶体 DM 抗原肽 高尔基体 内质网腔 TAP Cx H Cx 2-m Ii   蛋白质抗原加工提呈的两条主要途径 LMP: low molecular weight peptide (低分子量多肽)； Cx: calnex （钙联素） TAP: transporter associated with antigen processing (抗原加工相关转运蛋白) Ii: Ia-associated invariant chain (Ia相关不变链)；HSP: heat shock protein (热休克蛋白) CLIP: class II-associated invariant chain peptide (II 类结合的不变链肽段)

  19.  Ii 链 三聚体     Ii -II类分子 九聚体 C端 Ii 链 三聚体 核心片段 CLIP N端 Ii 链和MHC II 类分子的抗原结合槽相结合形成九聚体分子 Ii： Ia-associated invariant chain (Ia相关不变链)

  20. 抗原肽 TAP1 TAP2 胞质溶胶 内质网膜 内质网腔 TAP结构和抗原肽从胞质溶胶转运至内质网腔 TAP: transporter associated with antigen processing (抗原加工相关转运蛋白)

  21. 抗原提呈途径

  22. 蛋白质抗原加工提呈的非典型途径

  23. TCR 抗原肽 MHC T T T APC APC APC 识别 不识别 不识别 T细胞识别抗原中的MHC限制性

  24. 脂类抗原的CD1分子递呈途径 • CD1a, CD1b和CD1c， 主要负责递呈各种微生物脂类抗原至T细胞 • CD1d，主要是将脂类抗原递呈给NKT

  25. MHC （HLA-A2）及 CD1 分子作为抗原递呈分子的结构比较 上：极面观；下：侧面观（橙色为2-m分子）

  26. 固有免疫对抗原的识别

  27. 固有免疫 适应性免疫

  28. Pathogen-Associated Molecule Pattern (PAMP) 病原体相关分子模式 LPS, PGN, CpG, ssRNA, dsRNA • Pattern-Recognition Receptor (PRR) 模式识别受体 Toll Like Receptor (TLR) NOD Like Receptor (NLR) RIG-1Like Receptor (RLR) NOD: Nucleotide-binding Oligomerization Domain (NOD) 结合核苷酸的寡聚结构域 RIG-1: retinoic acid inducible gene-1 (RIG-1) 视黄酸诱导基因-1

  29. TIR domain in host-defence pathways.

  30. Leucine rich repeat (LRR) Toll/IL-1 Receptor (TIR)

  31. Ligand of specificities of TLRs

  32. TLR Recognition of Microbial Components Bacteria Microbial Compoments Species TLR usage LPS Gram-negative bacteria TLR4 Diacyl lipopeptides Mycoplasma TLR6/TLR2 Triacyl lipopeptides Bacteria and mycobacteria TLR1/TLR2 LTA(脂磷壁酸) Group B Streptococcus TLR6/TLR2 PG( 肽聚糖)Gram-positive bacteria TLR2 Porins Neisseria TLR2 Lipoarabinomannan Mycobacteria TLR2 Flagellin Flagellated bacteria TLR5 CpG-DNA Bacteria and mycobacteria TLR9 ND Uropathogenic bacteria TLR11

  33. TLR Recognition of Microbial Components Viruses Microbial Compoments Species TLR usage DNA Viruses TLR9 dsRNA Viruses TLR3 ssRNA RNA viruses TLR7 and TLR8 Envelope proteins RSV, MMTV TLR4 Hemagglutinin protein Measles virus TLR2 ND HCMV, HSV1 TLR2

  34. TLR Recognition of Microbial Components Fungus Microbial Compoments Species TLR usage Zymosan Saccharomyceserevisiae TLR6/TLR2 Phospholipomannan Candida albicans TLR2 Mannan Candida albicans TLR4 Glucuronoxylomannan Cryptococcus neoformans TLR2 and TLR4 葡萄甘露聚糖

  35. Leucine rich repeat (LRR) Toll/IL-1 Receptor (TIR)

  36. TLR4 signalling: MyD88-dependent and -independent pathways

  37. Involvement of TIR-domain-containing adaptors in TLR-signalling pathways

  38. DC在肿瘤免疫治疗中的应用

  39. 免疫系统的功能 • 免疫防御（immune defense) • 免疫监视(immunosurveillancer) 免疫编辑(immunoediting) • 内环境的稳定(homeostasis)

  40. 免疫编辑(immunoediting) 肿瘤细胞从免疫监视到免疫逃逸的过程经历了清除（Elimination) 、平衡(Equilibrium) 、逃逸(Escape) 3个阶段，在这一过程中，肿瘤细胞不断发生调变以诱导免疫耐受，免疫系统最终被“编辑”

  41. 肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群 • 调节性T细胞（regulatory T cells, Treg） • 髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs） • 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM） • 调节性NK细胞（regulatory NK cells） • 调节性树突状细胞（ regulatory DC）

  42. 树突状细胞抗肿瘤免疫机制 • 高水平表达MHC类分子 • 表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体 • 有效摄取和处理抗原然后迁移至T 细胞区 • 活化未致敏T细胞 • 抗原提呈效率高

  43. 树突状细胞抗肿瘤免疫机制 • 激发CD4+、CD8+ T细胞介导的原发和继发性免疫反应 • 启动效应T细胞迁移至肿瘤部位 • 抑制肿瘤血管的生成

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