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抗生素的临床合理应用

抗生素的临床合理应用. 抗生素在各领域内应用 ： 除医学外涉及农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。如 BMJ 报道鲑鱼池塘内一英亩放 50-60kg ，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。 此外在人体内进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入畅内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。. 目前抗生素应用状况：

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抗生素的临床合理应用

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  1. 抗生素的临床合理应用

  2. 抗生素在各领域内应用： 除医学外涉及农、林、牧、副（禽类）、渔均在应用抗生素，有些是治疗但绝大部分是预防。如防止细菌、病毒、和昆虫的繁殖，影响动植物的生长，直接影响经济的收获。少量有限的应用是有益的，但大量广泛的用带来的后果不堪设想。如BMJ报道鲑鱼池塘内一英亩放50-60kg，可造成长期危害。另外我国出口的蟹等因抗生素超标而被退回。 此外在人体内进食含抗生素的肉（鸡鸭鱼肉）进入畅内释放抗生素使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性，导致临床用药无效。

  3. 目前抗生素应用状况： 应用范围 应用类型 有疑问的应用 人类用（50%） 医院20% 20%-50%不需要 社区80% ）

  4. 抗生素滥用的后果： 1、耐药性-耐药基因的传播 2、实验失败 用市售鸡蛋不能获培养结果 3、经济损失 大量产品退回消毁 4、归罪于医师 病人花了高昂医疗费用未能挽救生命，表现在G(-)、G(+)、结核杆菌耐药 5、真菌感染迅速增加 临床诊治难度大 6、影响机体免疫功能

  5. 细菌耐药机制： 1、降低细菌胞膜的通透性或改变porin 通道 2、产霉使抗生素灭活--产内酰胺酶、AG灭活 酶等 3、变抗生素的靶位--PBP、DNA旋转酶、RNA 多聚酶 4、使抗生素泵出增加--细胞膜上的改变

  6. 严重感染患者的抗生素选用 • 对非发酵菌，如绿脓等，先使用喹诺酮类药物，可以使细胞膜及其通透性发生改变，抗生素进入细菌菌体内减少，泵出增加，这种现象可以影响其他抗生素的使用，也产生耐药。 • 头孢三代的使用可以诱导ESBL的产生，而头孢四代相对少些。 • 伊米培南和美罗培南长期大剂量使用可诱发真菌感染。 • 应用抗生素以前，必须要有痰、分泌物、血等送检做培养，以便日后更改抗生素。

  7. 严重感染患者的抗生素选用 • 必须Appropriate 和Adequate • Appropriate 合适的抗生素 是指所分离的细菌对该抗生素敏感的。 • Adequate 是指不仅敏感而且剂量要足够例如： • 伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV • 环丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD • 万古 15mg/kg q12h 利乃唑酮 600mg q12h • 头胞他定 2g q8h 头胞吡肟 2g q8-12h • 阿米卡星 20mg/kg/d

  8. 抗生素的作用机制 • 1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 • 如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 • 杆菌肽 霉菌素 • 5.阻断RNA 2..阻断核糖体蛋白合成 • DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环 • 喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素 • 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇

  9. 青霉素 CH3 RCONH CH3 • 内酰胺类 RCONH CH3 CH3 CO2 CO2 O O 头孢菌素 BL RCONH S S RCONH CH2R O CH2R O CO2 CO2

  10. 影响b内酰胺类抗生素的因素 • 1.抗生素的浓度 • 2.抗生素透过细胞膜的能力 • 3.对酶作用的抵抗力 • 4.对靶酶的亲和力

  11. 肽糖层 B内酰胺酶 细胞浆膜层 青霉素结合蛋白 革蓝阳性菌的结构

  12. 革兰阴性菌的结构 Porin通道 细胞壁 b内酰胺酶 肽糖层 细胞膜层 青霉素结合蛋白

  13. 内酰胺类抗生素的给药方法 • A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 • 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴 • 浓 • 度 • 时 间 • 间隔时间: Tid 9-3-9 • Q8h 9-5-1 • Q12h 9-9 (对半衰期长的)

  14. 预防给药: • 手术前一小时,值麻醉诱导时给头孢唑啉1-2g, • 必要时术中或术后再加1g,预防给药要和治疗 • 用药有区别,预防可只给一次药,而治疗用药 • 需连续给药,按Q8h或Q6H

  15. 一.各种b内酰胺类抗生素 1. 青霉素类 2. 头孢菌素类 3. 头霉素 4. b内酰胺酶抑制剂 5. 其他

  16. 1. 青霉素类 • 口服: 青霉素VK, 羟胺苄青霉素 • 注射: 青霉素G: 剂量160-960万U/日,个别脑膜炎用量可>1000万U/日,要分次给,每次<500万U,主要用于G(+)菌. • 新青II: (苯甲异恶唑青霉素)剂量4-8g/日 • 氨苄青霉素: 剂量4-12g/日 • 氧哌嗪青霉素: 剂量4-8g/日,已替代了羧苄和磺苄青霉 素,对G(-)杆菌,绿脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶金葡菌无效.

  17. 2. 头孢菌素类 • 口服: 头孢菌素羟胺苄(cefadroxil) 头孢胺苄(cefalexin) 头孢拉丁(cephradine) 头孢克洛(cefaclor), 希刻劳 头孢呋辛酯(cefuroxime axetil) 头孢丙烯(cefprozil) 头孢克肟(cefixime) 头孢布烯(ceftibuten)

  18. 注射剂 • 第一代头孢菌素: 主要针对G(+)球菌 • 头孢唑啉(cefazolin) • 头孢拉丁(cephradine) • 第二代头孢菌素: 对G(+)球菌和G(-)杆菌均有效，但 • 　　对G(-)杆菌不如第三代头孢菌素 • 头孢孟多(cefamandol) • 头孢呋辛(cefuroxime) • 头孢噻乙胺唑(cefotiam)

  19. 第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌 • 　　　　头孢哌酮 (cefoperazone)主要由胆道排泄(80%) • 　　　　头孢噻肟 (cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效 • 　　　　头孢唑肟 (ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强 • 　　　　头孢曲松 (ceftriaxone)半衰期长达８小时 • 　　　　头孢他定 (ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显 • 头孢地嗪 (cefodizime)有提高细胞免疫功能 • 头孢甲肟 (cefmenoxime)蛋白结合力高(77- 85%)，主要由肾排泄 • 头孢匹胺(cefpiramide)对绿脓杆菌作用同头孢 哌酮，半衰期为4-5h,24h尿中排出22.5%,粪中 排出0-36.9%

  20. 第四代头孢菌素： • 头孢吡肟（Cefepime）对多种B内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出，蛋白结合力为5-10%. • 头孢匹罗（cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为２h,80-90%由肾排出, • 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16 倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰 胺酶高度稳定.

  21. 3）头霉素 • 是由头霉素（Cephamycin C)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素有区别。 • 1.头孢西丁(cefoxotin) • 2.头孢美唑（Cefmetazon) • 3.头孢米诺(Cefminoxine) • 4.头孢拉他（Moxilactam) 相当于二代头孢 相当于三代头孢

  22. 4）b内酰胺酶抑制剂 • 舒巴坦（sulbactam): • 优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1 ，750mg的 • 优立新含氨苄500mg和舒巴坦250mg • 舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合剂 • 棒酸 (clavulanic acid): • 安灭菌(augmentin):是羟氨苄青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合剂 • 力百汀注射剂0.6g 是阿莫西林 0.5g加棒酸0.1g 的合剂 • 特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合剂 • 他唑巴坦(tazobactam)： • 他唑新(tazocin) 是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合剂

  23. 5）其他b内酰胺类 • 1.伊米培南（Imipenem)又名泰能，要和cilastatin以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-1.5g/d. • 2.美洛培南（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。剂量０.５－１g/d • 3.帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合剂，对G+、G-、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。 • 4.氨曲南（aztreonam)对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强。

  24. 二.喹诺酮类 • 第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。 • 第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。 • 第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格 帕沙星. 对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。 • 第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星Du68090 对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大

  25. 喹诺酮类的适应证 1.最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、 霍乱。 2.对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效 3.对绿脓杆菌感染有效 一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素 三、四代对革兰阳性球菌和厌氧菌有效

  26. 喹诺酮类的不良反应 1.皮疹 2.胃肠道不适 3.欣快感和失眠 4.淤胆性肝炎 5.与茶碱有相互竟争排泄 6.交叉耐药性 7.影响小儿软骨发育，孕妇慎用。

  27. 三.大环内酯类 • 老的大环内酯类 新的大环内酯类 红霉素 罗红霉素 麦迪霉素 甲红霉素 螺旋霉素 阿奇霉素 白霉素 地红霉素 交沙霉素

  28. 新大环内酯类的优点 • 1.半衰期长 • 2.胃肠道反应少 • 3.对肝功能影响小

  29. 四.磺胺类 • 复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP) • 磺胺嘧啶（SD) • 五.四环素 • 四环素 • 土霉素 • 多西环素

  30. 六.氯霉素 • 氯霉素 • 七.氨基糖甙类 • 链霉素 丁胺卡那 • 庆大 妥布霉素 • 卡那 萘替米星

  31. 八.多肽类 • 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 • 九.抗结核药 • 异菸肼、异菸腙 • 乙胺丁醇 • 利福平、利福定、利福布丁、利福喷丁 • 吡嗪酰胺 • 卫非宁（异菸肼0.15+利福平0.3） • 卫非特（异菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）

  32. 十、抗厌氧菌药 • 甲硝唑及替硝唑 • 十一、磷霉素 • 国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较B内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。

  33. 十二.抗真菌药 • 两性霉素B、脂质体两性霉素B • 三唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑 • 伊曲康唑、伏立康唑 • 卡泊芬净 Cancidas或Carspofungin • 制霉菌素 • 5氟胞嘧啶

  34. 十三.抗病毒药 • 无环鸟苷 丙氧鸟苷 • 拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素 • 抗艾滋病药 ： • 1,NRTI-AZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 • ABC • 2,NNRTI-Nevirapine、 Delavirdine • Efavirenza • 3,PI-IDV 、RIV 、SQT、 NVP

  35. 抗生素的不良反应 • 1.皮疹 • 2.血象的变化 • 3.肝功能损伤 • 4.肾功能损伤 • 5.药物热 • 6.软骨发育受影响 • 7.过敏性休克

  36. 美罗培南给药时间的延长可以延长MIC>16mg/L的AUC%美罗培南给药时间的延长可以延长MIC>16mg/L的AUC% 输入时间 剂量 500mg 1g 2g 0.5hr 75.5％ 82.5％ 89.4％ 1hr 76％ 85.1％ 91.2％ 2hr 82.6％ 89.1％ 94.4％ 3hr 87.9％ 93.4％ 96.7％

  37. 用降阶梯疗法（De Escalation） 主要特点： 1、早期对病原菌清楚的，直接选针对的抗生素，不需用降阶梯疗法。 2、早期对病原菌不清楚的，结合本单位的常见菌选择一个广谱足量的抗生素，一旦培养阳性再进行修正。 3、用广谱抗生素后2-3天，从症状、体征、化验及X光的结果可以进行调整。 4、一般给药7天，对于绿脓杆菌等感染或败血症，可以延长至10－14天。 5、对于严重感染的病人可以使用抗生素的联合治疗。要及时根据病情调整用药。

  38. 控制抗生素滥用的方法 1、明确诊断，找到病原菌再使用 2、开放应用，只要存在感染就可使用 3、降阶梯治疗 上述方法中，方法1和方法2均不正确，应该采取方法3降阶梯治疗，这样可以有效的控制感染，防止耐药性产生，不会引起恶性循环，但必须及时调整和停用抗生素。抗生素数量不宜超过3-4个。

  39. 病例讨论一： 患者 女性 51岁因反复中上腹痛6年，来我院门诊，经纤维胃镜检查和活检诊断为低分化胃腺癌，于1993年3月8日行胃大部分切除，乃用菌必治 1g q12h，共用10天体温上升达40 C°，经会诊考虑为药物热，于93年3月24日停菌必治，停药二天后体温正常而出院。 菌必治 菌必治 ↑ ↓

  40. 病例讨论二： 患者女性，63岁，因发热6天，排尿不畅3天，于92年7月25日住院。入院体检：T：38℃，心肺(-)，腹软肝脾未及，实验室检查尿中大量WBC，诊断泌感。住院后开始用氧哌嗪青霉6g/天，用药9天体温不见下降，最高达40.5℃，尿镜检正常，血培养(-)，G-CSF(-)，经会诊考虑药物热，乃停用氧哌嗪青霉素，第二天体温降至正常后出院。 氧哌嗪青霉素 氧哌嗪青霉素 ↑ ↓

  41. 谢 谢！

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