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产前咨询与产前诊断. 安徽医科大学附属医院妇产科 丛 林. 产前咨询. 定义： 针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险，对父母进行解释 并根据不同的适应征，进行产前诊断 解释产前诊断的结果以及可能的妊娠结局. 产前咨询对象. 夫妻双方之一或亲属中有某种遗传疾病患者 咨询者曾有生育智能低下儿或残疾儿 女方习惯性流产 结婚多年不孕 妊娠 3 个月内接触可能有害物. 咨询的内容和过程. 收集信息：先证者的病史，绘制家系图，填表
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产前咨询与产前诊断 安徽医科大学附属医院妇产科 丛 林
产前咨询 • 定义： 针对各种高危因素，评估本次妊娠发生出生缺陷的风险，对父母进行解释 并根据不同的适应征，进行产前诊断 解释产前诊断的结果以及可能的妊娠结局
产前咨询对象 • 夫妻双方之一或亲属中有某种遗传疾病患者 咨询者曾有生育智能低下儿或残疾儿 女方习惯性流产 结婚多年不孕 妊娠3个月内接触可能有害物
咨询的内容和过程 • 收集信息：先证者的病史，绘制家系图，填表 • 明确诊断：体检、化验、特殊检查、多科会诊 • 确定遗传方式和再发风险 一般风险率 近似群体 轻度风险率 高度风险率 10%以上 • 是否可再次妊娠：根据再发风险高低和有无产前诊断方法决定
造成出生缺陷的风险因素 • 遗传性(30%) • 胚胎胎儿期获得性(70%)
遗传性因素 • 染色体病 • 单基因病：如DMD • 多基因病：如NTD
遗传病的特点 • 通常表现为智力低下、发育异常、死产与新生儿死亡率高等，多呈现临床综合征的形式 • 有胎次效应和年龄效应 • 可与性别有关，表现为性别效应 • 具有家族性、先天性和终生性
染色体病 • 定义：因先天性染色体数目异常或结构畸变而发生的疾病 • 染色体异常占早孕流产胚胎的50％，占死产婴儿的0.8％，占新生儿死亡的0.6％，占新生活产婴儿的0.05～1％，占一般人群的0.5％。
分类 • 染色体数目异常 • 染色体结构异常
染色体数目异常 • 常染色体数目异常 • 主要包括三体综合征和多倍体以及嵌合体 • 性染色体数目异常 • 共同临床特征为性发育不全或两性畸形（Klinefelter综合征、Turner综合征）
染色体结构异常 • 原因 染色体发生断裂后，断片的缺失或断片的异常重接，或双亲之一是染色体平衡易位或倒位的携带者
分类 • 常染色体结构异常： del、t、 r 、inv、ins • 性染色体结构异常： XXp-、XXq- 、脆-X
单基因病 • 由单个突变基因引起 • 符合孟德尔式遗传
分类 • 常染色体显性遗传：如短指（趾）症 • 常染色体隐性遗传：如白化病 PKU • 性连锁遗传 • X连锁显性遗传：如抗维生素D性佝偻病 • X连锁隐性遗传：如DMD 红绿色盲 • Y连锁遗传：如外耳道多毛症 视网膜色素变性
常染色体显性遗传 • 致病基因在常染色体上，遗传与性别无关，男女患病机会均等 • 患者双亲之一常常是患者，且一般为杂合体发病 • 患者同胞中约有1/2也为患者 • 患者子女中约有1/2发病，即患者每生育一次，都有1/2的可能生出该病患儿 • 每代都可出现患者，即具有连续性
常染色体隐性遗传病 • 致病基因在常染色体上，遗传与性别无关，男女患病机会均等 • 患者双亲的表型往往正常，但均为致病基因的肯定携带者 • 患者同胞中有1/4患病，每个正常同胞各有2/3的概率为携带者 • 多为散发或隔代遗传，系谱中一般看不到连续传递 • 近亲婚配时，子代中发病风险增高
X连锁隐性遗传病 • 群体中男性患者远多于女性患者 • 双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病 • 在非突变家系中，由于交叉遗传，患者的男性亲属中可能有本病患者，但其他亲戚不可能患病
X连锁显性遗传病 • 女性患者多于男性患者，约呈2:1，但女性患者病情常较轻 • 患者双亲中必有一方为本病患者 • 女性患者的子女中，各有1/2为患者 • 男性患者的后代中，女儿都患病，儿子都正常 • 每代都可出现患者，可见连续遗传
Y连锁遗传病 • 控制某种性状或疾病的基因位于Y染色体上 • 大多与睾丸形成、性别分化有密切关系 • 系谱中可见明显的男性到男性的遗传，所有女性均无此症状
多基因遗传病的复发风险 • 一般不超过5～10％ • 随患者之间亲属级别的降低，复发风险逐渐降低 • 家庭中同一种病的患病人数越多，家庭成员所携带的易感性基因越多，复发风险越高 • 患者的病情越严重，亲属的发病风险越大 • 近亲婚配的后代发病风险增加
多基因遗传病 • NTD 、唇腭裂、先心、先天性巨结肠、先天性髋脱臼、高血压、糖尿病 • 复发风险一般不超过5～10％ • 随患者之间亲属级别的降低复发风险逐渐降低；家庭中同一种病的患病人数多复发风险越高；患者的病情越严重亲属的发病风险越大；近亲婚配的后代发病风险增加
胚胎胎儿期有害因素 • 生物致畸因子：主要为TORCH感染 • 非生物致畸因子：指一些理化因素，如药物、电离辐射、射线、吸烟、酗酒等
TORCH • T：toxoplasma，弓形体 • R：rubella virus，风疹病毒 • C：cytomegalo virus，CMV，巨细胞病毒 • H：herpes simplex virus，HSV，单纯疱疹病毒 • O：others，其他
先天性风疹综合征 • 人类是风疹病毒的唯一宿主 • 胎龄越小，损害程度越重，畸形发生率越高 • 包括心血管畸形、眼睛畸形、中枢神经系统异常、耳聋以及其他器官的先天性畸形 • 无法治愈
先天性CMV感染 • 最常见的宫内感染微生物 • 临床表现：肝脾肿大，小头畸形，视觉和听觉损害，生长迟缓等 • 绝大多数（90％）出生时无症状，但出生2年后，约5～15％陆续出现神经性耳聋、小头畸形、运动障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎等各种出生缺陷
先天性弓形体病 • 以猫为终宿主的原虫病 • 孕妇多为隐性感染，约50％的孕妇弓形体病可传播给胎儿 • 患儿有多种组织器官的损害和功能障碍 • 脑积水、小眼畸形和脉络膜视网膜炎是经典的弓形体病的临床表现
药物与妊娠 • 药物致畸分期 • 卵子期：全或无 • 胚胎期：致畸最关键阶段 • 胎儿期：不会引起结构上的畸形
美国食品和药物管理局（FDA） A类：对胎儿不显示危害，如一般剂量的多种维生素 B类：对动物和人类无明显危害， 包括动物试验无胎儿危害，无人类 研究对照或动物有不良反应，在孕妇中未显示，如青霉素、头孢 类、洁霉素、红霉素、乙胺丁醇 C类：对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响 胚胎），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，人类和动物实验 均无资料，此类药物仅在需要大于危害 情况下应用，如庆大霉素 喹诺酮类、异烟肼和抗病毒类药 D类：对胎儿有危害，从治疗利益考虑应用。此类药物应注明“警告” 如抗癫痫药物、抗肿瘤药物 X类：人类和动物实验或实际经验已显示胎儿畸形，这类药物必须注 明“孕妇禁用”。 如异维甲酸、乙烯雌酚
孕期用药原则 • 孕妇不随意用药，可用可不同的药一律不用 • 用药之前医师要权衡疾病与药物对胎儿伤害 • 必须使用对孕妇和胎儿毒性小的有效药物 • 尽量使用多年广泛应用临床而无明显异常结果的药物，避免使用新药，不用偏方、秘方。使用药物时要弄清药物的成分 • 禁止在孕期试验性用药，尽可能不用新药 • 若有可能在怀孕的前三个月内应避免用任何药物 • 能单独用药时不要联合用药 • 恰当掌握剂量 • 分娩期用药要注意给药时间
电离辐射引起的出生缺陷 • 妊娠期接受腹部放疗，可能对胚胎产生有害影响，吸收剂量超过0.5Gy，有致畸影响 • 孕妇接受一般X线照射，引起胚胎发育异常的危险度很低 • 小头畸形是主要畸形表现，其他包括智力低下、生长迟缓和致癌作用（如儿童白血病）
金属毒物与出生缺陷 • 铅：具有明显的神经毒作用，发育未成熟的神经系统对其尤为敏感 • 汞：先天性水俣病（胎儿甲基汞中毒）出生后6个月出现症状，表现为严重精神迟钝、协调障碍、语言困难和生长发育不良等。
产前诊断 • 产前诊断(prenatal diagnosis)，又称宫内诊断 (intrauterine diagnosis)，是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段，是由人类细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学实践紧密结合的一门学科。
产前筛查 筛查原则（WHO） 疾病明确、危害严重 发病率相对高人群分布明确 具有简单安全的筛查办法 效益-筛查费用低（与出生儿负担相比） 有确诊方法 有对筛查阳性者的咨询条件 有有效的疾病处理方法
Down Syndrome筛查 • Down’s Syndrome是一种常见染色体疾病，在新生儿中发病率约为1/750-1000 • 根据中国优生科学协会的推算，每年约有26600个DS儿出生 • 目前我国有大约60万以上的DS患者
Down Syndrome筛查 MOM:(Multiples of the normal gestation-specific Median)正常妊娠特定期中位数的倍数
Down Syndrome筛查 • 两低一高AFP uE3 f-β-HCG • 风险值1/270-280作为cut of值 • 风险值不是诊断值, 阳性预测率为1-2% • 年龄、体重、吸烟、胎龄以及
ONTD筛查 • 1977年，首次报道血清中aFP水平升高和开放性神经管畸形有关 • aFP是一种糖蛋白，妊娠早期由卵黄囊合成，之后由消化道和肝脏合成 • 孕13周前在胎儿血清及羊水中稳定升高，其后迅速下降 • 通过渗透作用或经胎盘直接进入母体循环妊12周后母体血清aFP稳步增高
ONTD筛查 • 以2.0MOM 为cut of值, 91%ONTD被检出,7.2%假阴性率 • 15-22周,最佳检测时间是16-15周 • aFP增高可能有低估胎龄、多胎、死胎、腹裂、先天性肾病、泌尿道梗阻、消化道梗阻和闭锁、畸胎瘤、水囊状淋巴瘤、羊膜带综合征、孕妇肿瘤及正常妊娠
产前诊断的指征 • 羊水过多或过少 • 胎儿发育异常或胎儿有可疑畸形 • 孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷的 物质 • 有遗传病家族史或曾经生过先天性严重缺陷婴儿 • 年龄大于35岁 • 筛查高风险者
产前诊断的技术 • 超声检查 • 介入性手段 • 羊膜腔穿刺 • 绒毛活检 • 脐静脉穿刺 • 胎儿镜检查 • 植入前遗传学诊断(PGD)
超声检查 • 正常结构缺如：如无脑儿 • 赘生物的形成：如畸胎瘤 • 组塞所致的脏器扩张：如脑积水 • 疝的形成：如脑膨出 • 胎儿结构的大小异常：如小头畸形 • 胎儿脏器运动异常：如胎心结构缺陷 • 其他：羊水过多或过少
羊膜腔穿刺 • 最常用的侵袭性产前诊断技术 • 时间：孕16～20周 • 用于胎儿染色体病和先天性代谢病的产前诊断 • 安全：与之相关的流产率仅0.5％
绒毛活检（CVS） • 活检时间：孕9周以后 • 方法：B超引导下经腹CVS，或经宫颈CVS • 用于胎儿染色体和基因分析 • 染色体制备方法：培养法，直接法已经淘汰 • 安全：B超引导下经腹CVS的流产率不到1％
胎血取样 从脐静脉取血，很少从脐动脉、肝内静脉或心脏取血 操作的时间窗为18周至分娩 主要用于快速胎儿核型分析、胎儿宫内感染的诊断、胎儿血液系统疾病的产前诊断和风险估计以及对羊水或绒毛检查失败的补救 安全：与之相关的流产率1.9％
胎儿镜检查 • 时间：孕17～20周 • 直接观察胎儿外形和体表结构 • 宫内治疗 • 与之相关的流产率为3％
植入前遗传学诊断（PGD） • 在胚胎的卵裂期获取1-2个细胞进行遗传学检查，选择没有遗传学问题的胚胎进行植入 • 可用于胚胎染色体病和单基因病的诊断 • IVF只有20～30％的妊娠率,PGD进一步降低成功率 • 只有少数中心能进行PGD，且存在误诊和伦理学问题 • 目前尚不能在临床常规开展
产前诊断的局限性 • 申请夫妇必须理解 • 产前筛查或检查不能保证出生胎儿必定正常 • 不是任何一位孕妇在任何孕期都能进行产前诊断 • 遗传筛查及检查方法只限于高危妊娠 • 夫妇必须明白他们的胎儿可能会有某种遗传病风险，而此病只是有可能被检查出来
产前诊断的准确性 • 就诊夫妇必须明确产前筛查和诊断的区别 • 筛查针对普遍孕妇对象而非限于所有发病胎儿，因此会有假阳性和假阴性 • 诊断是企图能检出每一个病儿 • 就诊夫妇必须明确，没有一种检查实验是完美无缺的 • 生物学上的变化，如约10％的脊柱裂是闭合型的 • 实验问题：培养失败或一些不幸的但无法避免的人为错误
