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胆固醇管理的新思路

胆固醇管理的新思路. Michel FARNIER, MD, PhD, Dijon, France. 背景. 血浆 低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ CVD ）的主要危险因素 优化 管理血浆 LDL-C 是对有心血管事件风险 的 患者进行治疗性干预的主要目标之一 他汀类药物是为达到 LDL-C 治疗目标而推荐的一线治疗方案之一. 欧洲指南. 第四次联合委员会， 2007. 高危患者.

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  1. 胆固醇管理的新思路 Michel FARNIER, MD, PhD, Dijon, France

  2. 背景 • 血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）的主要危险因素 • 优化管理血浆LDL-C是对有心血管事件风险的患者进行治疗性干预的主要目标之一 • 他汀类药物是为达到LDL-C治疗目标而推荐的一线治疗方案之一

  3. 欧洲指南 第四次联合委员会， 2007 高危患者 TC < 4.5 mmol/l (175 mg/dL) < 4.0 mmol/l (155 mg/dL) 如果可能 Goals LDL-C < 2.5 mmol/l (100 mg/dL) < 2.0 mmol/l (80 mg/dL) 如果可能 EHJ 2007; 28: 2375-2414

  4. 降低LDL-C的指南：新的 “低一些更好” 的措施 • 欧洲及NCEP ATP III指南特别指出，对于高危患者，将LDL-C 水平控制于2.6 mmol/l (100 mg/dL) 以内是一个最低目标 • 对于极高危的患者，新的治疗意见认为需将LDL-C水平控制与2 mmol/l (或 < 70-80 mg/dL) 以下 NCEP Coordinating Committee Circulation 2004;110:227–239 JTF4, Eur Heart J 2007; 28: 2374-2414 • 理想的LDL-C 水平是1.3-1.8 mmol/l (50-70 mg/dL) : “越低越好且生理正常”O’Keefe JH J Am Coll Cardiol 2004;43(11): 2142–2146 NCEP=National Cholesterol Education Program; ATP III=Adult Treatment Panel III; JTF = Joint Task Force Adapted from O’Keefe JH J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146; Grundy SM et al Circulation 2004;110:227–239; Graham et al. Eur Heart J 2007;28: 2374-2414; NCEP Circulation 2002;106:3143–3421.

  5. 中国的指南 LDL-C = 主要目标 目标 : 高危的患者 < 2.59 mmol/L (冠心病和冠心病等危症) 极高危的患者< 2.00 mmol/L (心血管疾病伴ACS或糖尿病)

  6. 他汀类单药治疗能使患者达到治疗目标吗?  现实中的情况如何 ?  达到LDL-C治疗目标的主要障碍是什么 ?  未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案是什么?

  7. 他汀类单药治疗能使患者达到治疗目标吗?  现实中的情况如何 ?  达到LDL-C治疗目标的主要障碍是什么 ?  未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案是什么?

  8. EUROASPIRE I, II, 及 III 调查的比较：8 个欧洲国家 血压升高 TC升高 DM p = 0.49 p < 0.0001 p = 0.004 % of Patients SBP  140 and/or DBP  90 mmHg (130/80 for DM) TC  4.5 mmol/L Kotseva et al. Lancet 2009; 373: 929-940

  9. n=137 86% LDL <160mg/dl n=118 79% LDL <130mg/dl n=153 LDL <130mg/dl* 66% n=361 39% # LDL <100mg/dl 最需要治疗的患者却得不到有效的治疗！ n=1325 23% LDL <70mg/dl 36% n=2094 * 基线LDL: >100mg/dl, LDL<100mg/dl为达标目标值 # 基线LDL<=100mg/dl,LDL下降>=30%为达标目标值 中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危/极高危患者未能达标 所有患者均采用他汀治疗 （采用2004年ATPⅢ的危险分层） Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427

  10. 他汀类单药治疗能使患者达到治疗目标吗?  现实中的情况如何 ?  达到LDL-C治疗目标的主要障碍是什么 ?  未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案是什么?

  11. 他汀类对 HDL-C 及 LDL-C 的影响: 来自VOYAGER 数据库的结论 (32 258 名患者) LDL-C 和HDL-C 水平改变的百分数 Dose LDL-C HDL-C (mg) n LSM % change n LSM % change from baseline from baseline Rosuvastatin 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.1 11690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9 Atorvastatin 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3 Simvastatin 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 Barter et al, JACC 2009; 53: A209

  12. 对他汀类药物反应的个体差异

  13. 使用阿托伐他汀10mg/日后不同个体 LDL-C 的改变 Women Men Pedro-Botet J et al. Atherosclerosis 158 (2001) 183-193

  14. 使用最大剂量阿托伐他汀及罗苏伐他汀对胆固醇合成及吸收指标的影响的比较：对STELLAR研究的回顾分析使用最大剂量阿托伐他汀及罗苏伐他汀对胆固醇合成及吸收指标的影响的比较：对STELLAR研究的回顾分析 对干预LDL-C的治疗的个体反应差异很大 LDL cholesterol change (%) Rosuvastatin Atorvastatin 40 mg 80 mg Mean %  LDL-C - 55% - 53% van Himbergen et al J Lipid Res 2009; 50: 730-9

  15. 4S 后续分析对胆固醇吸收位于高四分位数水平的个体，辛伐他汀不能降低严重心血管不良事件 Placebo (n=434) Simvastatin 20-40 mg (n=434) % Major Coronary events 1 2 3 4 胆固醇吸收的四分位水平 34% 25% 38% 相对风险 17% 对辛伐他汀反应差 高胆固醇吸收水平 低胆固醇吸收水平 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study. Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127

  16. 内源性因素 (基因决定的) 外源性因素 对他汀类药物治疗的个体差异 LDL-受体基因变异 apo-B-100基因变异 PCSK9基因变异 apoE 多态性 OATP 多态性 顺应性差 饮食习惯 药物的剂量和调整 合并的药物治疗 胆固醇生物合成的速度 胆固醇吸收的速度

  17. 胆固醇代谢通路中，吸收与合成相互作用的影响胆固醇代谢通路中，吸收与合成相互作用的影响

  18. 胆固醇吸收的机制 Chylomicron Apo B 48 ABCG5/G8 ACAT NPC1L1 Protein 肠细胞 淋巴管 肠腔

  19. EZETIMIBE 依折麦布特异地与刷状缘结构蛋白高亲和地结合 依折麦布：作用机制 CE Poor Chylomicron Apo B 48 ABCG5/G8 ACAT NPC1L1 Protein Less free cholesterol & sterol absorption X 肠细胞 淋巴管 肠腔

  20. NPC1L1- 介导的胆固醇上调的模型 依折麦布通过阻断甾醇诱导的NPC1L1 内在化而发挥作用 Ge et al. Cell Metab 2008; 7, 508–519

  21. 依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响依折麦布对肠道胆固醇吸收及胆固醇合成的影响 男性，18例，LDL-C 130 -180 mg/l Ezetimibe Placebo * vs placebo - 54 % * p < 0.001 + 89 % * p < 0.001 - 22.3 % * p < 0.001 + 1,9% 49.8% 22.7% - 20.4% 931 1763 Cholesterol Intestinal Absorption (%) Cholesterol Synthesis (mg/j) Change in LDL-C (%) Sudhop et al. Circulation 2002;106:1943-8

  22. 他汀介导的胆固醇合成抑制会导致胆固醇吸收增加吗?他汀介导的胆固醇合成抑制会导致胆固醇吸收增加吗?

  23. 7-烯胆甾醇/菜油甾醇 - 79% - 86% 阿托伐他汀 20mg 及 80mg 降低胆固醇合成并增加胆固醇吸收 Atorvastatin 80mg Atorvastatin 20mg +71% % Change +48% P<0.05 P<0.05 胆固醇合成 (7-烯胆甾醇) P<0.05 P<0.05 -69% 胆固醇吸收 (菜油甾醇) -76% Lamon Fava et al J Lipid Res 2007; 48: 1746-53

  24. 抑制胆固醇合成 抑制胆固醇吸收 (依折麦布) (他汀) 合成 吸收 吸收 合成 LDL-C 20% LDL-C 20-60% 增加胆固醇吸收 增加胆固醇合成

  25. 高合成个体 vs 高吸收个体 胆固醇吸收与生成的关联: 对临床实践的影响 ?

  26. 胆固醇的来源 吸收 合成 LIVER Acetyl-CoA Cholesterol GUT

  27. 评价胆固醇吸收的理想指标 7-烯胆甾醇 /菜油甾醇 比 吸收 合成 LIVER Acetyl-CoA Lathosterol Campesterol Cholesterol GUT 菜油甾醇 7-烯胆甾醇 HIGH 高吸收个体 LOW LOW 高合成个体 HIGH

  28. 依折麦布与他汀类药物联用的作用在杂合子家族性高胆固醇血症的人群中得到验证依折麦布与他汀类药物联用的作用在杂合子家族性高胆固醇血症的人群中得到验证 65 例杂合子家族性高胆固醇血症的患者 • 2 步治疗 : 他汀单一治疗，然后他汀+依折麦布联合治疗 • 他汀 (辛伐他汀 20/40 mg/d, 阿托伐他汀 20/40 mg/d) 降低 LDL-C 36.7% • 联合治疗降低 LDL-C 57% Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122

  29. 杂合子家族性高胆固醇血症人群中，他汀及依折麦布降低LDL-C 水平的相关曲线 Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122

  30. 65例家族性高胆固醇血症患者中，使用辛伐他汀20/40 mg/日或阿托伐他汀20/40 mg/日降低LDL-C 的个体反应 Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122

  31. 他汀类单药治疗能使患者达到治疗目标吗?  现实中的情况如何 ?  达到LDL-C治疗目标的主要障碍是什么 ?  未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案是什么?

  32. 未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案 1.他汀剂量加倍

  33. 0 -10 +40 mg +20 mg +10 mg -20 -30 - 6% -40 - 6% - 6% -50 他汀: “6 规则” Reduction of LDL (%) 10 20 40 80 mg Statin

  34. 未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案 1.他汀剂量加倍 2.改用更加强效的他汀 3.使用依折麦布-他汀联合治疗

  35. 假设 对于他汀单药治疗反应不理想的患者对依折麦布-他汀联合治疗反应更好

  36. 他汀治疗不达标的患者治疗策略的比较研究 1. 他汀剂量加倍 vs. 依折麦布-他汀联合治疗  EASEGO 研究  EZ-PATH 及 TEMPO 研究 2.换用更强效的他汀 vs. 依折麦布-他汀联合治疗 IN-CROSS 研究

  37. 他汀治疗不达标的患者治疗策略的比较研究 1. 他汀剂量加倍 vs. 依折麦布-他汀联合治疗  EASEGO 研究  EZ-PATH 及 TEMPO 研究 2. 换用更强效的他汀 vs. 依折麦布-他汀联合治疗  IN-CROSS 研究

  38. 367 名冠心病和/或2型糖尿病患者 (n=115) (n=110) (n=74) (n=68) EASEGO 研究 入选的血脂指标 : LDL-C  2.5 mmol/L and < 5.0 mmol/L TG  4.0 mmol/L, TC  7.0 mmol/L on statin monotherapy 研究设计 simvastatin 40 mg Stratum 1 : simvastatin 20 mg ezetimibe/simvastatin 10/20 mg atorvastatin 20 mg Stratum 2 : atorvastatin 10 mg ezetimibe/simvastatin 10/20 mg V1 V2 V3 Follow-up Week -1 Screening Week 0 Randomization Start study treatment Week 12 End study treatment Week +2 AE monitoring van Lennep et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 685-694

  39. 17.6 % EASEGO 研究 % 血脂指标改变 (与基线资料相比) # Mean % change from baseline * * * * * p < 0.001, # p = 0.02 for between-treatment comparison between EZE/SIMVA and doublind statin van Lennep et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 685-694

  40. EASEGO 研究 LDL-C 达标的患者的比例 LDL-C < 2.5 mmol/l (< 100 mg/dL) LDL-C < 2.0 mmol/l (< 80 mg/dL) % of patients OR 5.7 (95% CI: 3.7-9.0) OR 12.9 (95% CI: 5.4-31.0) van Lennep et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 685-694

  41. EASEGO 研究 仅使用他汀治疗，患者 LDL-C 达标的比例 LDL-C < 2.5 mmol/l (< 100 mg/dL) Simvastatin at baseline Atorvastatin at baseline % of patients OR 8.2 (95% CI: 4.6-15.1) OR 3.4 (95% CI: 1.7-6.8) van Lennep et al. Curr Med Res Opin 2008; 24: 685-694

  42. 在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀剂量（40mg）的比较：高胆固醇血症且冠心病中高危的患者 2.5 ≤ LDL-C ≤ 4.1 mmol/l n = 98 Atorva 20 mg + Eze 10 mg Atorva 20 mg Randomization n = 98 Atorva 40 mg 6 weeks 6 weeks Double-blind period Run-in period Conard et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1489-94 TEMPO study

  43. 在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀剂量（40mg）的比较：高胆固醇血症且冠心病中高危的患者 血脂指标及hsCRP的改变 NS % change from Baseline at week 6 NS NS 20% p<0.001 p<0.001 Conard et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1489-94 TEMPO study

  44. 在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀剂量（40mg）的比较：高胆固醇血症且冠心病中高危的患者 Patients reached LDL-C < 2.5 mmol/l LDL-C Mean % change at week 6 % patients reaching LDL-C goal p<0.001 p<0.001 A20 + E10 A40 Conard et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1489-94 TEMPO study

  45. 在阿托伐他汀（40mg）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀剂量（80mg）的比较：高胆固醇血症且冠心病高危的患者 LDL-C ≥ 1.8 mmol/l and ≤ 4.1 mmol/l n = 288 Atorva 40 mg + Eze 10 mg Atorva 40 mg Randomization n = 291 Atorva 80 mg 5 weeks 6 weeks Double-blind period Run-in period Leiter et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1495-1501 EZ-PATH study

  46. 在阿托伐他汀（40mg）基础上加用依折麦布 vs 增加阿托伐他汀剂量（80mg）的比较：高胆固醇血症且冠心病高危的患者 Optional LDL-C goal < 1.8 mmol/l LDL-C n=279 n=277 % patients reaching LDL-C goal Mean % Change at week 6 16% * * p<0.001 p<0.001 A40 + E10 A80 EZ-PATH study Leiter et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1495-1501

  47. 他汀治疗不达标的患者治疗策略的比较研究 1. 他汀剂量加倍 vs. 依折麦布-他汀联合治疗  EASEGO 研究  EZ-PATH 及 TEMPO 研究 2.换用更强效的他汀vs. 依折麦布-他汀联合治疗 IN-CROSS 研究

  48. IN-CROSS 研究 目的 LDL-C升高的高危患者[ ≥ 2.6 mmol/l (100 mg/dl) and ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl)] ，无论之前是否接受过单一他汀治疗, 与使用罗苏伐他汀(ROSUVA) 10 mg 相比，改用依折麦布/辛伐他汀(EZE/SIMVA) 10/20 mg 能提高疗效 Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

  49. IN-CROSS研究:研究设计 • 多中心，随机，双盲，平行组研究 618 名高危患者，他汀单药治疗未达标 LDL-C ≥ 2.59 mmol/l (100 mg/dl), ≤ 4.14 mmol/l (160 mg/dl) TG ≤ 3.96 mmol/l (350 mg/dl) EZE/SIMVA 10/20 mg 6 weeks 6 weeks Run-in ROSUVA 10 mg Stratum 1 Stratum 2Atorva 10 Rosuva 5 Simva 20 Atorva 20 Prava 40 Simva 40 Fluva 80 Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

  50. IN-CROSS研究: 主要终点 他汀类治疗时的基础LDL-C水平 : 3.2 mmol/l (125 mg/dL) LDL-C改变的平均水平 10 Overall Study Population Stratum 1 Stratum 2 0 -10 Mean % Change from Baseline (SE) -20 - 16.9% EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg -30 - 27.7%  10.7%  7%  17% -40 p  0.001 (95% CI: -11.3, -3.2) (95% CI: -23.1, -9.9) Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

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