第四十六章

1. 第四十六章 • 抗恶性肿瘤药 • 内蒙古医学院药学院

2. 第一节 概述 • 一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系 • 细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。此周期有两个检查点（check points）：分别为检查点1，G1和S期之间；检查点2，G2和M期之间。

3. 概述 • 大多数抗癌药物作用于S期，有些作用于M期，有些对细胞周期作用复杂一些。细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。 • 正性调节力包括刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。

4. 概述 • 周期素/cdks的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。 • 周期素/cdks的作用受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。

5. 癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱 • ①生长因子功能异常 • ②周期素/cdk功能异常 • ③癌基因引起DNA合成异常 • ④由于肿瘤抑制基因突变而导致的负性调节力降低。

6. 2.细胞凋亡（apoptosis） • 细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-β酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。

7. 3.细胞增殖失控与端粒酶 • 细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端粒酶（telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。

8. 细胞分化 • 正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。

9. 转移 • 由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。

10. 肿瘤抑制基因 • 肿瘤抑制基因（ancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。

11. 原癌基因 • 癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc)

12. 抗恶性肿瘤药物分类 • 1.烷化剂 • 2.抗代谢药 • 3.抗肿瘤抗生素 • 4.顺铂配合物 • 5.植物来源的抗肿瘤药物 • 6.影响激素功能的抗肿瘤药物 • 7.其他抗肿瘤药物

13. 第二节：常用抗肿瘤药物 • 一、烷化剂 • 氮芥 chlormethine（nitrogen mustard) • 本品为最早应用于临床的氮芥类药物。化学性质活泼，在体内迅速生成有高度活性季铵化合物: • 此氮丙啶环可受到电子供体的亲核攻击，形成共价结合，完成烷基化过程。

14. 【不良反应】 • 最常见的急性反应为消化道反应，严重的不良反应为骨髓抑制，抑制程度与剂量相关。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死，因此不能口服、皮注和肌注，只能静注或腔内注射。

15. 甲氨蝶呤 methotmxate（MTX) • 本品与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成因一碳基团不能转移而停止。DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。

16. 临床应用 • 用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解，且有部分可长期缓解。对绒膜癌也有较好疗效，若与5-Fu、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。

17. 【不良反应】 • 主要为对骨髓和胃肠道上皮毒性。骨兢抑制主要表现为白细胞减少，对血小板也有一定影响，严重时全血象下降，病人可有自发出血和危及生命的感染危险。胃肠道反应主要为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。其他有脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产、畸胎等。