第二章药物的杂质检查

第二章药物的杂质检查 第一节概述

一、药物的纯度要求 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。

杂质（forin、impurities）是指： 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质

二、杂质的来源与种类（一）杂质的来源 （1）原料、反应中间体及副产物（2）试剂、溶剂、催化剂类 1. 生产过程中引入（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质

96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质

2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等

易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等

（二）杂质的种类 1. 一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。药物中的杂质按来源分为

2. 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。

99x：85．中国药典（1995年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是99x：85．中国药典（1995年版）中规定的一般杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查

（三）药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。

例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是 • A. 所含杂质的生理效应不同 • B. 所含有效成分的量不同 • C. 所含杂质的绝对量不同 • D. 化学性质及化学反应速度不同 • E. 所含有效成分的生理效应不同

三、杂质的限量检查 指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示

杂质量 ≤ 杂质限量＜杂质量 药品合格药品不合格

（一）药物的杂质检查法 1. 对照法限量检查法（Limit Test）特点：不需知道杂质的准确含量

2. 灵敏度法 系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。特点：不需对照品

3. 比较法 含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、pH值等。特点：准确测定杂质的量，不需对照品

（二）杂质限量的计算

97：71．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为97：71．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g D. 1.0g E. 0.10g

已知：c＝1 g/ml＝1×106 g/ml V＝2ml L＝0.0001%

96：79．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？96：79．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？ A. 0.2ml B. 0.4ml C．2ml D. 1ml E. 20ml

第二节一般杂质的检查方法 一、般杂质检查规则《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则

（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照品与供试品的同步操作

2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过±2%，＞1g不超过±1% 3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份

（一）原理对照法 二、氯化物检查法

（二）检查方法药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml

纳氏比色管中，加水使成约40m1， 摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照浴液。

于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。

（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含50～80g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液5～8ml。 2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。

（1）加速AgCl浑浊的形成； （2）产生较好的乳浊；（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。

3. 试剂：硝酸银 4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。 5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。

6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 7. 平行操作原则。

（四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。（1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。

2. 当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除去（1）碘中氯化物的检查（2）碘化物中氯化物的检查（3）溴化物中氯化物的检查

3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。（2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。

4. 有机药物中有机氯杂质的检查，具体情况，具体分析。

95：82. 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（B） • A. 硫酸 B. 硝酸 • C. 盐酸 D. 醋酸 • E. 磷酸

例1. 中国药典（2000年版） 规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10µgCl－/ml）5～8ml的原因是（D） • A. 使检查反应完全 • B. 药物中含氯化物的量均在此范围 • C. 加速反应 • D. 所产生的浊度梯度明显 • E. 避免干扰

例2. 采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使溶液酸化的目的是（ABCDE） • A．加速生成氯化银浑浊反应 • B．消除某些弱酸盐的干扰 • C．消除碳酸盐干扰 • D．消除磷酸盐干扰 • E．避免氧化银沉淀生成

例3. 当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为（AB） • A．内消色法 • B．外消色法 • C．比色法 • D．差示比浊法 • E．差示可见分光法

例4. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是（D） • A. 加入一定量氯仿提取后测定 • B. 氧瓶燃烧 • C. 倍量法 • D. 加入一定量乙醇 • E. 以上都不对

例5. 下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ABC） • A. 所用比色管需配套 • B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) • C. 避光放置5分钟 • D. 用硝酸银标准溶液做对照 • E. 在白色背景下观察

三、硫酸盐检查法 （一）原理对照法

（二）测定条件 1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～0.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液1～5ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。

3. 试剂：氯化钡 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀。 5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。

（三）干扰及排除 若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。

例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（D）例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（D） • A. 标准氯化钡 • B. 标准醋酸铅溶液 • C. 标准硝酸银溶液 • D. 标准硫酸钾溶液 • E. 以上都不对

四、铁盐检查法 （一）硫氰酸盐法ChP（2000）、USP（24） 1. 原理对照法

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