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Centro de Inmunología Molecular

Centro de Inmunología Molecular. ¿Qué reemplazará a la economía tecnológica?. Tras la economía de la información llegará la bioeconomía, y cambiará nuestra percepción del mundo. Mayo 17, 2000 Actualizado: 1:52 PM EDT (1752 GMT. Por STAN DAVIS y CHRISTOPER MEYER.

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Presentation Transcript

  1. Centro de Inmunología Molecular

  2. ¿Qué reemplazará a la economía tecnológica? Tras la economía de la información llegará la bioeconomía, y cambiará nuestra percepción del mundo Mayo 17, 2000Actualizado: 1:52 PM EDT (1752 GMT Por STAN DAVIS y CHRISTOPER MEYER Durante este período de infotecnología y biotecnología, digitalizaremos muchos procesos biológicos. Hasta ahora, predominan cuatro tipos de información: los números, las palabras, los sonidos y las imágenes. Pero la información llega también de muchas otras formas, como olores, sabores, tacto, imaginación e intuición. El problema es que las tecnologías necesarias para estas nuevas formas de información no han sido desarrolladas lo suficiente para ser comercialmente viables. Pero lo serán para el 2000 .

  3. LA BIOINFORMÁTICA ES LA CIENCIA QUE UTILIZA UNA COMBINACION DE LAS TECNOLOGIAS DE LA COMPUTACION, LAS CIENCIAS DE LA INFORMACION Y EL CONOCIMIENTO BIOLOGICO, PARA COLECCIONAR, ALMACENAR, RELACIONAR, MODELAR E INTERPRETAR DATOS BIOLOGICOS.

  4. DEFINICIONES DEL NIH (2000) BIOINFORMATICA BIOLOGIA COMPUTACIONAL Investigación, desarrollo o aplicación de herramientas y enfoques computacionales, para expandir el uso de datos biológicos, médicos conductuales o de salud; incluyendo la adquisición, almacenamiento, organización, archivo, análisis o visualización de los datos. El desarrollo y aplicación de métodos de análisis de datos y métodos teóricos, modelación matemática y técnicas de simulación computacional, para el estudio de sistemas biológicos, conductuales y sociales.

  5. BIOINFORMATICA: DE LA BIOLOGIA MOLECULAR HACIA LA BIOLOGIA CUANTITATIVA DE SISTEMAS CIM: QUE ESTAMOS HACIENDO DONDE ESTAN LAS OPORTUNIDADES LAS IMPLICACIONES PRACTICAS 3 ESTRATEGIAS PARA LA BIOINFORMATICA ¿QUE ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA? • Masas de datos • Limitaciones del enfoque reduccionista • Impacto de las ciencas de la computación CIM: ¿COMO LLEGAMOS AL PROBLEMA?

  6. Remisión Completa en Pacientes Avanzados de Cabeza y Cuello Tumor (Base de Lengua) Remisión Completa

  7. IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL ANTICUERPO 14F7 PV Dosis 0.3mg 8 h RIGHT LEFT 24h RIGHT LEFT

  8. hR3 MoAb EGF VACCINE TGF EGFR TGF VACCINE EGF HER-1 VACCINE

  9. Antes del Tratamiento Después del Tratamiento

  10. ARTICULOS CIENTIFICOS EN INMUNOLOGIA DESDE 1990 › 400 000 (1 cada 20 minutos) • NUEVAS VACUNAS • rec Hepatitis B • Hib ¿ ? MALARIA SIDA TB PARASITES CANCER

  11. 1011 LINFOCITOS 108 ESPECIFICIDADES 107 COMBINACIONES VDJ SELF NON SELF 50 000 Proteínas 107 Epitopes 1012 Idiotipos 1017 Antígenos 1 Bact 104 Ag 106 Epitopes + Alimentos EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA: TOLERANCIA .vs. INMUNIDAD

  12. SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA • GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD • SELECCIÓN ADAPTATIVA • MEMORIA • DEPENDENCIA DE “CONTEXTO” • REDUNDANCIA = ROBUSTEZ • GENOMA • SIST. INMUNE • SIST. NERVIOSO CENTRAL • LENGUAJES • SUPER-COMPUTADORAS ¿?

  13. ALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA 2004 1999 2002

  14. No hay nada en el mundo tan poderoso, como una idea cuyo tiempo ha llegado. Víctor Hugo

  15. ¿Porqué AHORA?: • CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas). • EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA. • DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”. • CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.

  16. LAS FUENTES DE MASAS DE DATOS • Secuenciación de genomas. • Patrones de expresión génica: tecnología de “microarrays”. • Proteómica. • Estructura de proteínas. • Mapas de interacción proteína-proteína. • Ensayos Clínicos.

  17. HLA-DR CD40 CD83 CD86 DC0 DCLPS DCVSSP Avalanchas de datos biológicos Geles bidimencionales de proteómica Medición simultánea de poblaciones celulares por citometría de flujo DNA microarrays Cómo almacenar y sobre todo interpretar estas crecientes masas de datos?

  18. Gran capacidad de cómputo Supercomputadora Cluster de computadoras Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.

  19. E A B X C “OMICS” GENOMA TRANSCRIPTOMA PROTEOMA METABOLOMA FISIOMA (órganos) FENOMA (fenotipos)

  20. NUMEROS PARA PENSAR: • Moléculas orgánicas conocidas 107 • Especies de seres vivos 106 millones (108) • Genes en el Genoma Humano 34 000 • “Espacio de Estados” del genoma 234 000 = 1010 000 (!) • Proteínas de una célula 100 000 • Anticuerpos diferentes en un individuo 108 • Anticuerpos diferentes posibles 1030 • Proteínas existentes en la biosfera 108 x 105 = 1013 • Proteínas (100aa) posibles con 20aa =20100 10130 • Neuronas en el cerebro 1011 • Conexiones inter-neuronales 1015 • Moléculas de Hidrógeno en el universo conocido  1060

  21. ¿Porqué AHORA?: • CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas). • EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA. • DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”. • CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.

  22. NO ES TAN SIMPLE LAS EVIDENCIAS DE COMPLEJIDAD LAS HIPOTESIS DE LA BIOLOGIA MOLECULAR • El genoma humano tiene 34000 genes (98% homología con Chinpancé) • El genoma de Ratón: ----- 26 000 • Y el de drosofila: ----- 13 600 • Splicing alternativo en ≈ 40% de los genes (un gene en aves = 576 variantes de proteínas) • Priones y Chaperonas. llllllllllllllllllllllllllllllllllllll • Frecuencia de error in vivo 1/109-1010 • in vitro 1/102 • Toda la información genética está en los Genes (DNA). • Un gene codifica para una proteína. lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll • La secuencia de aminoácidos determina la conformación espacial. • La estructura en doble hélice garantiza la duplicación del DNA.

  23. NO ES TAN SIMPLE: INMUNOLOGIA • TGF  + Desarrollo Normal • Microglobulina P2: • IL2: EXPERIMENTOS CON RATONES K.O. • No MHC I • No CD8 • Desarrollo Normal X • Desarrollo Normal de Células T • (y Autoinmunidad)

  24. SISTEMAS COMPLEJOS: Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes. Cualitativamente deferentes de la suma de las partes. Orden Emergente. Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones. NO SIEMPRE SON CAOTICOS:

  25. LA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS • REDUNDANCIA • DEGENERACION • INTERACCIONES NO-LINEALES Y AMPLIFICACION • COOPERATIVIDAD Y “EFECTOS UMBRAL” • TRANSICION DE FASE • PROPIEDADES EMERGENTES SEVERAS LIMITACIONES: • AL PODER DE LA INTUICION • A LA EFICACIA DE LOS EXPERIMENTOS REDUCCIONISTAS • A LAS DESCRIPCIONES ANALITICAS

  26. REDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZ From: D.Hanahan and R.A.Weinberg THE HALLMARKS OF CANCER Cell, Vol 10:57 (2000)

  27. IL-2 IL-2 AMPLIFICACIONES NO-LINEALES 7d ENSAYOS DE PROLIFERACION Td 10 hs  8 hs • LA EXPANSION CLONAL ES EXPONENCIAL • LAS CASCADAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES SON CATALITICAS (Germain, R. Science 293:240, 2001)

  28. V = v v VmSn V = Kmn+Sn VmS Km+S s s COOPERATIVIDAD Y EFECTOS “UMBRAL”

  29. ¿Porqué AHORA?: • CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas). • EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA. • DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”. • CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.

  30. Gran capacidad de cómputo Supercomputadora Cluster de computadoras Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.

  31. BIOLOGIA DE SISTEMAS 1940-1970 LA SEGUNDA VUELTA BIOLOGIA DE SISTEMAS COMPLEJOS 2000  BIOLOGIA MOLECULAR 1970-2000

  32. BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDAD

  33. SISTEMAS COMPLEJOS: Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes. Cualitativamente deferentes de la suma de las partes. Orden Emergente. Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones. NO SIEMPRE SON CAOTICOS:

  34. 0 1 1 0 1 1 1 0 0 0 0 0 1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 0 0 1 1 0 0 1 1 0 0 0 1 1 0 0 0 1 1 0 1 1 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 0 1 1 1 0 0 1 1 0 0 1 N”nodos” 2 estados Espacio de estados = 2N 1000 nodos 21000 = 10300 estados 1012 Linfocitos 108 Clonos “NAIVE” de “MEMORIA” ATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCION

  35. x1 (Idiotype) dx1 dt dx2 dt = m + x1 [Pf (x2) – d] = m + x2 [Pf (x1) – d] ATRACTORES x2 (Anti-Idiotype) Perelson,A.S. and Weisbuch,G Reviews of Modern Physics 69:1219 (1997)

  36. El proceso de modelación en ciencia Selección de observaciones relevantes Modelo Observaciones experimentales Esquema mental de la realidad. Análisis Predice comportamiento del sistema. Hipótesis para nueva experimentación El proceso de investigación científica es la constante formulación de un modelo apropiado de la realidad en estudio (Robert Rosen)

  37. Cómo se inserta la modelación matemática en la investigación científica? Selección de observaciones Postulados y axiomas Modelo Esquema mental de la realidad. Observaciones experimentales Modelo Hipótesis para nueva experimentación

  38. T (+) (-) R MODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONES Tolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppression Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2, J. Theort. Biol. (2003)

  39. dx1 dt å = m + x1[pf(hi) - d] hi = Jij Xj MODELOS DE REDES

  40. Th Th IL 4 CD4 + CD4 + IL 2 Ab1 P3´ Ab1 P3´ Ab2 1E10´ Ab2 1E10´ IL 4 f f L L B B 1E10´ 1E10´ f f f L L L B B B P3´ P3´ P3´ f f f L L L B B B P3´ P3´ P3´ b b TGF TGF IL 10 f f f L L L B B B P3´ P3´ P3´ Tr Tr No Ab3 response No Ab3 response CD4 + CD4 + IL 10, IL 6 IL 10, IL 6 CIM: IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B

  41. ARQUITECTURA DE LAS REDES SCALE – FREE NETWORKS RANDOM NETWORKS NUMERO DE NODOS log NUMERO DE NODOS log NUMEO DE VINCULOS NUMERO DE VINCULOS • METABOLISMO ANTE FALLOS AL AZAR • INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA • ROBUSTEZ ANTE FALLOS AL AZAR • VULNERABILIDAD ANTE ATAQUES SELECTIVOS SOBRE NODOS PROPIEDADES

  42. hR3 MoAb EGF VACCINE TGF EGFR TGF VACCINE EGF HER-1 VACCINE

  43. HACIA UNA TEORIA DE LA CELULA THE E-CELL PROJECT (www.c-cell.org)

  44. INTUICION ASISTIDA POR COMPUTADORAS: EL EXPERIMENTO ES EL CRITERIO ULTIMO DE VERDAD, PERO NO SIEMPRE EL PUNTO DE PARTIDA.

  45. BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDAD

  46. SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVA • GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD • SELECCIÓN ADAPTATIVA • MEMORIA • DEPENDENCIA DE “CONTEXTO” • REDUNDANCIA = ROBUSTEZ • GENOMA • SIST. INMUNE • SIST. NERVIOSO CENTRAL • LENGUAJES • SUPER-COMPUTADORAS ¿?

  47. GENERACIÓN AL AZAR DEL REPERTORIO (Diversidad Combinatoria) • DISTRIBUCION CLONAL DEL REPERTORIO. • SELECCIÓN ADAPTATIVA DEL REPERTORIO. V D J LAS BASES DEL APRENDIZAJE EN EL SISTEMA INMUNE

  48. EL CEREBRO HUMANO: 1011 NEURONAS 1015 CONEXIONES SINAPTICAS 3.2 X 106 Km de CABLE 1.5 Kg 10 WATT

  49. EL SNC COMO SISTEMA DE RECONOCIMIENTO Y SELECCION ADAPTATIVA • GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD • + • SELECCION ADAPTATIVA DEL REPERTORIO • (TNGS) From: G.M. Edelman on the Matter of Mind, 1992.

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